डैप्टोमाइसिन

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विवरण

डैप्टोमाइसिन एक चक्रीय लिपोपेप्टाइड जीवाणुरोधी एजेंट है, जिसमें मेथिसिलिन-संवेदनशील और -प्रतिरोधी _Staphylococcus aureus_ (MSSA/MRSA) और वैनकोमाइसिन-प्रतिरोधी एंटरोकॉसी (VRE) सहित ग्राम-पॉजिटिव बैक्टीरिया के खिलाफ गतिविधि का एक व्यापक स्पेक्ट्रम है। [A231379, A231384, L32534] रासायनिक रूप से , डैप्टोमाइसिन में 13 अमीनो एसिड शामिल हैं, जिनमें कई गैर-मानक और डी-एमिनो एसिड शामिल हैं, सी-टर्मिनल 10 अमीनो एसिड एक एस्टर-लिंक्ड रिंग बनाते हैं और एन-टर्मिनल ट्रिप्टोफैन सहसंयोजक डेकोनिक एसिड से बंधे होते हैं। [A231374, L32534] डैप्टोमाइसिन पहली बार 1980 के दशक की शुरुआत में एली लिली के शोधकर्ताओं ने तुर्की में माउंट अरारत से मिट्टी के नमूनों में खोजा था।लाइसेंस प्राप्त डैप्टोमाइसिन, यह पाया गया कि एक बार दैनिक खुराक योजना ने प्रभावकारिता बनाए रखते हुए दुष्प्रभावों को कम किया। [ए 231379] डैप्टोमाइसिन को 12 सितंबर, 2003 को एफडीए द्वारा अनुमोदित किया गया था, और क्यूबिस्ट फार्मास्युटिकल्स एलएलसी (मर्क एंड कंपनी) द्वारा क्यूबिकिन नाम से विपणन किया जाता है। ।)। [एल32534]

संकेत

डैप्टोमाइसिन को एक वर्ष और उससे अधिक उम्र के रोगियों में जटिल त्वचा और त्वचा संरचना संक्रमण (cSSSI) के उपचार के लिए संकेत दिया गया है।यह एक वर्ष और उससे अधिक उम्र के रोगियों में _स्टैफिलोकोकस ऑरियस_ रक्तप्रवाह संक्रमण (बैक्टीरिया) के उपचार के लिए भी संकेत दिया जाता है, जिसमें दाएं तरफा संक्रामक एंडोकार्टिटिस वाले वयस्क रोगी भी शामिल हैं। एल 32534 डाप्टोमाइसिन निमोनिया या बाएं के उपचार के लिए संकेत नहीं दिया गया है- _S . के कारण पक्षीय संक्रामक अन्तर्हृद्शोथ । औरियस_ । मांसपेशियों, न्यूरोमस्कुलर, और/या तंत्रिका तंत्र (या तो परिधीय और/या केंद्रीय) पर संभावित प्रभावों के जोखिम के कारण एक वर्ष से कम उम्र के बाल रोगियों में उपयोग की सिफारिश नहीं की जाती है। एल 32534 जैसा कि सभी जीवाणुरोधी दवाओं के साथ होता है, यह है अतिसंवेदनशील बैक्टीरिया के कारण होने वाले संक्रमण की पुष्टि करने के लिए उपचार शुरू करने से पहले पर्याप्त परीक्षण करने का जोरदार सुझाव दिया । ऐसा करने में विफलता के परिणामस्वरूप उप-उपचार, उपचार विफलता और दवा प्रतिरोधी बैक्टीरिया का विकास हो सकता है।L32534

उपापचय

पांच स्वस्थ वयस्कों को दी जाने वाली रेडिओलेबेल्ड डैप्टोमाइसिन ने मूत्र में निष्क्रिय मेटाबोलाइट्स की उपस्थिति का खुलासा किया । स्वस्थ वयस्कों में 6 मिलीग्राम/किलोग्राम डैप्टोमाइसिन का उपयोग करते हुए एक अलग अध्ययन ने मूत्र में तीन ऑक्सीडेटिव और एक अज्ञात मेटाबोलाइट (ओं) की थोड़ी मात्रा का खुलासा किया, लेकिन प्लाज्मा में नहीं। [एल 32534] चयापचय की साइट स्पष्ट नहीं है, क्योंकि मानव हेपेटोसाइट्स का उपयोग करने वाले अध्ययनों से पता चलता है कि डैप्टोमाइसिन जिगर में मौजूद विभिन्न CYP450 एंजाइमों के साथ प्रभावी रूप से बिल्कुल भी बातचीत नहीं करता है। [A231474, L32534]

अवशोषण

डैप्टोमाइसिन को स्वस्थ स्वयंसेवकों को 4, 6, 8, 10, और 12 मिलीग्राम/किलोग्राम की खुराक में 30 मिनट के IV जलसेक के रूप में प्रतिदिन एक बार दिया जाता है, जिसके परिणामस्वरूप [57,8] प्लस या माइनस के बीच C<उप>अधिकतम</उप> होता है। [3,0] और [183,7] प्लस या माइनस [25,0] माइक्रोग्राम/एमएल और एयूसी<उप>0-24</उप> 494 प्लस या माइनस 75 और 1277 प्लस या माइनस 253 माइक्रोग्राम के बीच\ *एच/एमएल। [ए 231449, एल32534] डैप्टोमाइसिन फार्माकोकाइनेटिक्स आम तौर पर रैखिक होते हैं, कुछ भिन्नता 6 मिलीग्राम/किलोग्राम से ऊपर देखी जाती है, और सी<उप>अधिकतम</उप> और एयूसी मान स्थिर अवस्था में लगभग 20 प्रतिशत अधिक होते हैं, कुछ संचय का सुझाव दे रहा है। [ए 231449] [5,9] प्लस या माइनस [1,6] और [13,7] प्लस या माइनस [5,2] माइक्रोग्राम/एमएल के बीच स्थिर-राज्य गर्त सांद्रता एक बार तीसरे के बाद पहुंच जाती है- दैनिक खुराक। [एल 32534] 30 मिनट से अधिक 6 मिलीग्राम/किलोग्राम प्रशासित 6 मिलीग्राम/किलोग्राम की एक एकल डैप्टोमाइसिन खुराक के लिए डेटा का उपयोग 4 और 6 मिलीग्राम/किग्रा दोनों खुराक के लिए स्थिर-राज्य सी<उप>अधिकतम</उप> मूल्यों का अनुमान लगाने के लिए किया गया था। दो मिनट से अधिक, जिसका अनुमान [77,7] प्लस या माइनस [8,1] और [116,6] प्लस या माइनस था [12,2] माइक्रोग्राम/एमएल, क्रमशः । IV डैप्टोमाइसिन (4 या 6 मिलीग्राम/किलोग्राम) के दो मिनट से अधिक के प्रशासन ने सी<उप>अधिकतम</उप> की माप की अनुमति नहीं दी, लेकिन इसके परिणामस्वरूप स्थिर-राज्य एयूसी मान 475 प्लस या माइनस 71 और 701 प्लस या माइनस 82 μg\*h/mL। [L32534] गंभीर गुर्दे की हानि वाले और डायलिसिस पर रोगियों का औसत स्थिर-राज्य AUC मान सामान्य गुर्दे समारोह वाले लोगों की तुलना में लगभग 2-3 गुना अधिक था।हल्के से मध्यम यकृत हानि वाले रोगियों में डाप्टोमाइसिन फार्माकोकाइनेटिक्स में कोई नैदानिक ​​​​रूप से महत्वपूर्ण अंतर नहीं देखा गया । स्वस्थ बुजुर्ग व्यक्तियों (75 वर्ष और अधिक उम्र) में प्राप्त औसत AUC_0-∞ स्वस्थ युवा वयस्क नियंत्रणों की तुलना में लगभग 58 प्रतिशत अधिक था, C_max । मोटे रोगियों में AUC_0-∞ भी लगभग 30 प्रतिशत बढ़ जाता है । बाल रोगियों में शरीर के वजन- और आयु-समायोजित C_max या AUC में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं देखा गया।[L32534]

वितरण की मात्रा

डैप्टोमाइसिन का वितरण बहुत कम मात्रा में होता है,खुराक से स्वतंत्र स्वस्थ वयस्क विषयों में औसत ~ [0,1] एल/किग्रा। [ए 231449,L32534] गुर्दे की कार्यक्षमता घटने के साथ वितरण की मात्रा बढ़ जाती है,गंभीर गुर्दे की हानि वाले रोगियों में ~ [0,2] एल/किलोग्राम का अनुमान लगाया जा रहा है। [एल 32534]

कार्रवाई की प्रणाली

डैप्टोमाइसिन की क्रिया का तंत्र खराब समझा जाता है । अध्ययनों ने पेप्टिडोग्लाइकन, यूरिडीन डाइफॉस्फेट-एन-एसिड, एसिटाइल-एल-अलैनिन, और लिपोटेइकोइक एसिड (एलटीए) सहित कोशिका झिल्ली / कोशिका दीवार घटक जैवसंश्लेषण के प्रत्यक्ष निषेध का सुझाव दिया है।हालांकि, इनमें से किसी भी मॉडल के लिए कोई ठोस सबूत प्रस्तुत नहीं किया गया है, और एलटीए जैवसंश्लेषण पर प्रभाव को _S में अन्य अध्ययनों द्वारा खारिज कर दिया गया है।ऑरियस_ और _ई । faecalis_.[A231384, A231394, A14171] यह अच्छी तरह से समझा जाता है कि मुक्त डैप्टोमाइसिन (एपीओ-डाप्टोमाइसिन) शारीरिक पीएच पर एक त्रैमासिक है, जो सीए²⁺ को 1:1 स्टोइचीओमेट्रिक अनुपात में बांधता है। मोनोअनियन, जिसे मुख्य रूप से Asp(7), Asp(9), और L-3MeGlu12 अवशेषों पर निर्भर माना जाता है जो एक DXDG मोटिफ बनाते हैं। अम्लीय फॉस्फोलिपिड्स फॉस्फेटिडिलग्लिसरॉल (पीजी) और कार्डियोलिपिन (सीएल) की उनकी उच्च सामग्री, जिसमें यह प्रस्तावित है कि डैप्टोमाइसिन दो कैल्शियम समकक्षों को बांध सकता है और ओलिगोमर्स बना सकता है। [ए 231379] पीजी को डैप्टोमाइसिन गतिविधि के लिए मुख्य झिल्ली आवश्यकता के रूप में पहचाना जाता है, डैप्टोमाइसिन अधिमानतः स्थानीयकृत होता है। पीजी-समृद्ध झिल्ली डोमेन में, और पीजी प्रसार को प्रभावित करने वाले उत्परिवर्तन डैप्टोमाइसिन प्रतिरोध से जुड़े हुए हैं। [ए 231379] कैल्शियम-निर्भर झिल्ली बंधन डैप्टोमाइसिन के लिए कार्रवाई का आम तौर पर स्वीकृत तंत्र है, लेकिन सटीक डाउनस्ट्रीम प्रभाव हैं अस्पष्ट, और कई मॉडल प्रस्तावित किए गए हैं । एक तंत्र का प्रस्ताव है कि डैप्टोमाइसिन झिल्ली बंधन झिल्ली की तरलता को बदल देता है, जिससे कोशिका भित्ति के बायोसिंथेटिक एंजाइम जैसे लिपिड II सिंथेज़ मर्ग और फॉस्फोलिपिड सिंथेज़ PlsX का पृथक्करण होता है। [A231384] यह विभिन्न बैक्टीरिया में सेल आकार पर डैप्टोमाइसिन के देखे गए प्रभावों के अनुरूप है। न्यूनतम निरोधात्मक सांद्रता (MIC) पर या उससे अधिक सांद्रता में। [A14171] एबरैंट कोशिका आकृति विज्ञान भी विभाजन सेप्टा में डैप्टोमाइसिन के देखे गए स्थानीयकरण और कोशिका विभाजन को रोकने में एक परिकल्पित भूमिका के अनुरूप है। [A231379] एक हालिया अध्ययन ने गठन का सुझाव दिया। कैल्शियम-बाउंड डैप्टोमाइसिन, पीजी, और विभिन्न अनैकेप्रेनिल-युग्मित सेल लिफाफा अग्रदूत युक्त त्रिपक्षीय परिसरों में, जिसमें बाद में लिपिड II शामिल है । यह परिसर कोशिका विभाजन को बाधित करने, कोशिका भित्ति बायोसिंथेटिक मशीनरी के फैलाव की ओर ले जाने और अंततः सेप्टम पर झिल्ली के बाइलेयर के कारण कोशिका मृत्यु का कारण बनता है। [A231384, A231409] एक अन्य लोकप्रिय मॉडल प्रारंभिक टिप्पणियों पर आधारित है कि डैप्टोमाइसिन, कैल्शियम पर निर्भर तरीके से, उपचारित जीवाणु कोशिकाओं में पोटेशियम आयन रिसाव और झिल्ली क्षमता का नुकसान होता है। [A231394, A231419, A231424] हालांकि यह कुछ लोगों को यह सुझाव देता है कि डैप्टोमाइसिन पीजी को जीवाणु झिल्ली में ओलिगोमेरिक छिद्रों को बनाने के लिए बाध्य कर सकता है, [A231384 ] _S . में कोई कोशिका विश्लेषण नहीं देखा गया । ऑरियस_ या _E । faecalis_,[A231379] और डैप्टोमाइसिन-प्रेरित आयन चालन रोमकूप निर्माण के साथ असंगत है।[A231429] इसके बजाय, यह प्रस्तावित किया गया है कि डैप्टोमाइसिन कैल्शियम-निर्भर डिमेरिक कॉम्प्लेक्स को Dap₂Ca< के निश्चित अनुपात में बनाता है। sub>3PG₂, जो क्षणिक आयनोफोर्स के रूप में कार्य कर सकता है। [A231429] झिल्ली क्षमता के देखे गए नुकसान के परिणामस्वरूप ग्रेडिएंट-निर्भर पोषक परिवहन के गैर-विशिष्ट नुकसान के परिणामस्वरूप सुझाव दिया जाता है, एटीपी उत्पादन, और जैवसंश्लेषण, जिससे कोशिका मृत्यु होती है। [ए 231379, ए 231424] विशेष रूप से, ये मॉडल सख्ती से परस्पर अनन्य नहीं हैं और मनाया प्रतिरोध उत्परिवर्तन द्वारा अलग-अलग विस्तार के लिए समर्थित हैं।डाप्टोमाइसिन जीवाणुनाशक कार्रवाई के लिए पीजी की सख्त आवश्यकता _mprF_, _cls2_, _pgsA_, और _S में _dlt_ ऑपेरॉन में उत्परिवर्तन द्वारा समर्थित है।aureus_, _cls_ विभिन्न एंटरोकॉसी में, और _pgsA_, PG सिंथेज़, और _E में _dlt_ ऑपेरॉन । faecium_, जो सभी जीवाणु झिल्ली संरचना और विशेष रूप से जीवाणु झिल्ली की PG सामग्री को बदल देते हैं । झिल्ली होमियोस्टेसिस को नियंत्रित करने वाली विभिन्न नियामक प्रणालियों में अन्य उल्लेखनीय उत्परिवर्तन भी कोशिका झिल्ली को डैप्टोमाइसिन क्रिया की साइट के रूप में समर्थन करते हैं।मजे की बात है, _E . में । faecalis_, डैप्टोमाइसिन प्रतिरोध का सबसे अधिक देखा जाने वाला रूप असामान्य विभाजन सेप्टा की विशेषता है, जो डैप्टोमाइसिन क्रिया के कोशिका विभाजन-आधारित तंत्र का समर्थन करता है। [A231379, A231384]

विशेष सावधानियाँ

स्टैफिलोकोकस ऑरियस बैक्टेरिमिया या एंडोकार्डिटिस के बने रहने या फिर से होने वाले रोगी,गुर्दे की दुर्बलता,बच्चे,गर्भावस्था,दुद्ध निकालना,

 मॉनिटरिंग पैरामीटर्स:  थेरेपी के दौरान कम से कम साप्ताहिक सीपीके की निगरानी करें,संकेतों के लिए मॉनिटर,ईोसिनोफिलिक निमोनिया के लक्षण,मांसपेशियों में दर्द या कमजोरी,विशेष रूप से दूरस्थ छोरों में,,नई शुरुआत या बिगड़ती परिधीय न्यूरोपैथी।

विपरीत संकेत

अतिसंवेदनशीलता।

विपरीत प्रतिक्रियाएं

{'सार्थक','ईोसिनोफिलिक निमोनिया',ईोसिनोफिलिया के साथ दवा की प्रतिक्रिया,प्रणालीगत लक्षण,पोशाक,अतिसंवेदनशीलता प्रतिक्रियाएं,तीव्रग्राहिता,मायोपैथी / रबडोमायोलिसिस,परिधीय तंत्रिकाविकृति,कवक या जीवाणु सुपरइन्फेक्शन,सी डिफिसाइल से जुड़े दस्त सहित,लंबे समय तक उपयोग,ट्यूबलोइंटरस्टिशियल नेफ्रैटिस',' खून,लसीका प्रणाली विकार',' खून की कमी','हृदय विकार',' सुपरवेंट्रिकल टेकीकार्डिया,एक्सट्रैसिस्टोल ',' कान,भूलभुलैया विकार',चक्कर आना,' जठरांत्र विकार',' पेट में दर्द,जी मिचलाना,उल्टी करना,कब्ज़,दस्त,पेट फूलना,सूजन,फैलावट,अपच,ग्लोसिटिस','सामान्य विकार',प्रशासन साइट की स्थिति',' आसव साइट प्रतिक्रियाएं,पायरेक्सिया,अस्थानिया','संक्रमण',संक्रमण',' फफुंदीय संक्रमण,मूत्र पथ के संक्रमण,कैंडिडा संक्रमण,कवकनाशी','जांच',बढ़ी हुई INR,हर चीज़,अस्त,क्षारविशिष्ट फ़ॉस्फ़टेज़,क्रिएटिनिन फॉस्फोकाइनेज',' उपापचय,पोषण संबंधी विकार',' कम हुई भूख,अतिशर्करारक्तता,इलेक्ट्रोलाइट असंतुलन',मस्कुलोस्केलेटल,संयोजी ऊतक विकार','अंग दर्द','तंत्रिका तंत्र विकार',' चक्कर आना,सरदर्द',' मानसिक विकार',' चिंता,अनिद्रा',' त्वचा,चमड़े के नीचे के ऊतक विकार',' खरोंच,प्रुरिटस','संवहनी विकार',उच्च रक्तचाप,हाइपोटेंशन','संभावित रूप से घातक',स्टीवंस-जॉनसन सिंड्रोम,एसजेएस,टॉक्सिक एपिडर्मल नेक्रोलिसिस,यह,पसूडोमेम्ब्रानोउस कोलाइटिस'}

विषाक्तता

डैप्टोमाइसिन के बारे में विषाक्तता की जानकारी आसानी से उपलब्ध नहीं है । ओवरडोज का अनुभव करने वाले मरीजों में मायोपैथी, रबडोमायोलिसिस, मस्कुलर / न्यूरोलॉजिकल सिस्टम के लक्षण, ईोसिनोफिलिक निमोनिया, ट्यूबलोइन्टरस्टीशियल नेफ्रैटिस, उल्टी / दस्त, पेट दर्द, सिरदर्द, चक्कर आना, पायरेक्सिया, पसीना और प्रुरिटस जैसे गंभीर प्रतिकूल प्रभावों का खतरा बढ़ जाता है।ग्लोमेरुलर निस्पंदन के रखरखाव सहित रोगसूचक और सहायक उपायों की सिफारिश की जाती है । इसकी उच्च सीरम प्रोटीन बाध्यकारी के कारण, हेमोडायलिसिस (~ चार घंटे में खुराक का ~ 15 प्रतिशत) या पेरिटोनियल डायलिसिस (48 घंटों में खुराक का ~ 11 प्रतिशत) द्वारा डैप्टोमाइसिन आसानी से हटाया नहीं जाता है।हेमोडायलिसिस में उच्च-प्रवाह झिल्ली इस दृष्टिकोण का उपयोग करके हटाए गए डैप्टोमाइसिन की मात्रा में सुधार कर सकती है। [एल 32534]

दवाओं का पारस्परिक प्रभाव

एचएमजी-सीओए रिडक्टेस इनहिबिटर (उदाहरण के लिए सिमवास्टेटिन) के साथ बढ़े हुए प्रतिकूल / विषाक्त प्रभाव (उदाहरण के लिए मायोपैथी) । NSAIDs के साथ प्लाज्मा सांद्रता में वृद्धि । एमिनोग्लाइकोसाइड्स, रिफैम्पिसिन, और β-लैक्टम एंटी-इन्फेक्टिव्स के साथ स्टेफिलोकोसी और एंटरोकॉसी के खिलाफ उदाहरण के लिए जीवाणुरोधी प्रभाव।

संश्लेषण संदर्भ

डेनिस कीथ,"शुद्ध डैप्टोमाइसिन तैयार करने के तरीके।" हम,पेटेंट US20030045484,06 मार्च को जारी,[2003]

वर्गीकरण

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