रेमडेसिविर

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विवरण

गंभीर तीव्र श्वसन सिंड्रोम कोरोनावायरस 2 (SARS-CoV-2) कोरोनावायरस रोग 2019 (COVID-19) का प्रेरक एजेंट है, जो एक श्वसन रोग है जो वायरल निमोनिया और तीव्र श्वसन संकट सिंड्रोम (ARDS), COVID में प्रगति करने में सक्षम है। -19 घातक हो सकता है । अन्य RNA वायरस की तरह, SARS-CoV-2 जीनोमिक प्रतिकृति के लिए RNA पर निर्भर RNA पोलीमरेज़ (RdRp) एंजाइम कॉम्प्लेक्स पर निर्भर करता है, जिसे न्यूक्लियोसाइड एनालॉग्स के रूप में जानी जाने वाली दवाओं के एक वर्ग द्वारा बाधित किया जा सकता है। [A222398] रेमेडिसविर (GS-5734) एक एडेनोसाइन ट्राइफॉस्फेट एनालॉग है जिसे पहली बार 2016 में साहित्य में इबोला के संभावित उपचार के रूप में वर्णित किया गया है। [A191379, A222393] रेमेडिसविर की व्यापक एंटीवायरल गतिविधि इसकी क्रिया के तंत्र द्वारा सुझाई गई है, [A222398] और आज तक, इसने _in विट्रो_ गतिविधि का प्रदर्शन किया है। _Arenaviridae_, _Flaviviridae_, _Filoviridae_, _Paramyxoviridae_, _Pneumoviridae_, और _Coronaviridae_ वायरल परिवारों के खिलाफ। , [A191427, A198810] रेमडेसिविर को SARS-CoV-2 और संबंधित SARS-CoV और MERS-CoV, [A222398] से RdRp के एक गैर-बाध्यकारी श्रृंखला टर्मिनेटर के रूप में पुष्टि की गई थी और इसकी जांच की गई है। कई COVID-19 नैदानिक ​​परीक्षणों में टेड। [L12174, L12177] कुल आंकड़ों के आधार पर, रेमेडिसविर को 1 मई, [2020,] [L13236] पर FDA आपातकालीन उपयोग प्राधिकरण (EUA) प्रदान किया गया था। 22 अक्टूबर, 2020 को एक COVID-19 उपचार, साथ ही साथ उन रोगियों को कवर करने के लिए EUA को अपडेट करना जो अनुमोदित संकेत के तहत शामिल नहीं हैं। [L18438] रेमेडिसविर वर्तमान में ट्रेडमार्क नाम VEKLURY के तहत गिलियड साइंसेज इंक द्वारा विपणन किया जाता है। [L18438] संयोजन में रेमेडिसविर COVID-19 के उपचार के लिए [baricitinib] के साथ, 19 नवंबर [2020,] [L22619] को FDA आपातकालीन उपयोग प्राधिकरण प्रदान किया गया था।

संकेत

रेमेडिसविर को 12 वर्ष की आयु के वयस्क और बाल रोगियों के उपचार के लिए संकेत दिया गया है और कोरोनोवायरस रोग 2019 (COVID-19) संक्रमण के लिए अस्पताल में भर्ती होने की आवश्यकता के लिए कम से कम 40 किलोग्राम वजन है।इस संकेत के तहत, रेमेडिसविर को केवल एक अस्पताल या अन्य स्वास्थ्य देखभाल सेटिंग में प्रशासित किया जाना चाहिए जो एक इनपेशेंट अस्पताल सेटिंग की तुलना में तीव्र देखभाल प्रदान करने में सक्षम है। एल 18438 रेमेडिसविर को मूल रूप से 1 मई, 2020 को एफडीए आपातकालीन उपयोग प्राधिकरण (ईयूए) एल 12609 प्रदान किया गया था। , वयस्कों और बच्चों में उपयोग के लिए संदिग्ध या पुष्टि की गई COVID-19 के साथ अस्पताल की सेटिंग में SpO2 94 प्रतिशत के साथ। L13239 FDA की मंजूरी के बाद, इस EUA को अस्पताल में भर्ती बाल रोगियों को 3,5 और 40 किग्रा के बीच कवर करने के लिए संशोधित किया गया था। , साथ ही साथ 12 वर्ष से कम उम्र के लोग जिनका वजन कम से कम 3,5 किलोग्राम है, संदिग्ध या प्रयोगशाला-पुष्टि COVID के साथ- 19, L13236 ऑन-लेबल और EUA दोनों संकेतों के तहत, रोगियों को इनवेसिव की आवश्यकता नहीं है मैकेनिकल वेंटिलेशन या एक्स्ट्राकोर्पोरियल मेम्ब्रेन ऑक्सीजनेशन (ईसीएमओ) को 5 दिनों के लिए इलाज किया जाना चाहिए (दिन 1 पर लोडिंग खुराक सहित) और यदि वे सुधार नहीं दिखाते हैं तो इसे 10 दिनों तक बढ़ाया जा सकता है।इनवेसिव मैकेनिकल वेंटिलेशन या ईसीएमओ की आवश्यकता वाले मरीजों का इलाज 10 दिनों तक किया जाना चाहिए। एल 13239, एल 18438

उपापचय

रेमेडिसविर एक फॉस्फोरैमिडेट प्रोड्रग है जिसे चिकित्सीय रूप से सक्रिय होने के लिए मेजबान कोशिकाओं के भीतर अपने ट्राइफॉस्फेट मेटाबोलाइट में मेटाबोलाइज किया जाना चाहिए। [A191379, A191382, A222468] सेल में प्रवेश करने पर, रेमेडिसविर को पहले एस्टरेज़-मध्यस्थता वाले हाइड्रोलिसिस से कार्बोक्जिलेट रूप से गुजरना माना जाता है, जिसके बाद चक्रीकरण होता है। पता लगाने योग्य एलेनिन मेटाबोलाइट (जीएस-704277) उत्पन्न करने के लिए चक्रीय एनहाइड्राइड के फेनोक्साइड की मात्रा और अंत में हाइड्रोलिसिस को बाहर निकालें। [ए 222468] एलेनिन मेटाबोलाइट को बाद में रेमेडिसविर के मोनोफॉस्फेट रूप को प्राप्त करने के लिए हाइड्रोलाइज्ड किया जाता है, जिसे या तो फिर से हाइड्रोलाइज्ड किया जाता है ताकि नंगे न्यूक्लियोसाइड का उत्पादन किया जा सके। मेटाबोलाइट [GS-441524] या कोशिकीय किनेसेस द्वारा फॉस्फोराइलेट सक्रिय ट्राइफॉस्फेट रूप प्राप्त करने के लिए। [A191379, A222468]

अवशोषण

रेमेडिसविर जल्दी से अवशोषित हो जाता है, एक 30 मिनट के अंतःशिरा जलसेक के बाद अधिकतम प्लाज्मा सांद्रता [0,67]-[0,68] घंटों (T_max) के भीतर पहुंच जाती है।बार-बार खुराक देने से 2229 ([19,2]) एनजी/एमएल और 1585 का एयूसी<उप>ताऊ</उप> ([16, 6]) एनजी\*एच/एमएल.[एल18438] रेमेडिसविर मेटाबोलाइट [जीएस-441524] ने मान मापा है: टी<उप>अधिकतम</उप> [1,51]-[2,00] घंटे, सी<उप> अधिकतम 145 ([19,3]) ng/mL, AUC_tau 2229 ([18,4]) ng\*h/mL, और C_trough [69,2] ([18,2]) एनजी/एमएल । एक अन्य मेटाबोलाइट, जीएस-704277, ने मान मापा है: टी<उप>अधिकतम</उप> [0,75] घंटे, सी<उप>अधिकतम</उप> 246 ([33,9]) एनजी/एमएल, एयूसी< sub>tau 462 ([31,4]) ng\*h/mL, और एक अनिश्चित C_trough।[L18438] सिनोमोलगस बंदरों को दी जाने वाली 10mg/किलोग्राम की अंतःशिरा खुराक वितरित करती है 4 घंटे के भीतर वृषण, अधिवृषण, आंखें और मस्तिष्क। [A191379]

वितरण की मात्रा

रेमडेसिविर के वितरण की मात्रा के बारे में डेटा आसानी से उपलब्ध नहीं है।

कार्रवाई की प्रणाली

COVID-19 पॉजिटिव-सेंस RNA वायरस सीवियर एक्यूट रेस्पिरेटरी सिंड्रोम कोरोनावायरस 2 (SARS-CoV-2) के कारण होता है । वायरल जीनोम की प्रतिकृति RNA वायरस के संक्रामक चक्र में एक महत्वपूर्ण कदम है, जिसमें _Filoviridae_, _Paramyxoviridae_, _Pneumoviridae_, और _Coronaviridae_ परिवार शामिल हैं, और वायरल RNA-निर्भर RNA पोलीमरेज़ (RdRp) एंजाइम या एंजाइम कॉम्प्लेक्स द्वारा किया जाता है। [A222393, A222398] SARS-CoV और SARS-CoV-2 दोनों के लिए, RdRp में शारीरिक स्थितियों के तहत nsp7, nsp8, और nsp12 सबयूनिट शामिल हैं, हालांकि कार्यात्मक RdRp कॉम्प्लेक्स को _in विट्रो_ में फिर से जोड़ा जा सकता है, जिसमें केवल nsp8 और nsp12 सबयूनिट शामिल होते हैं। मध्य पूर्व श्वसन सिंड्रोम कोरोनावायरस (MERS-CoV) के लिए। [A222398] रेमेडिसविर 1'-सायनो-प्रतिस्थापित एडेनोसाइन न्यूक्लियोटाइड एनालॉग का एक फॉस्फोरमाइडाइट प्रोड्रग है जो संबंधित आरडीआरपी कॉम्प्लेक्स द्वारा नए संश्लेषित वायरल आरएनए में शामिल करने के लिए एटीपी के साथ प्रतिस्पर्धा करता है। ए222398] रेमेडिसविर या तो कार्बोक्सिलेस्टरेज़ 1 या कैथेप्सिन ए की क्रिया के माध्यम से अपने मोनोफॉस्फेट रूप में क्लीवेज होने से पहले कोशिकाओं में प्रवेश करता है, बाद में इसे फॉस्फोराइलेट द्वारा फॉस्फोराइलेट किया जाता है। अपने सक्रिय ट्राइफॉस्फेट फॉर्म रेमेडिसविर ट्राइफॉस्फेट (आरडीवी-टीपी या जीएस-443902) प्राप्त करने के लिए अघोषित किनेसेस। अंतर्जात एटीपी पर आरडीवी-टीपी के लिए चयनात्मकता। [ए 222398, एल 18438] कुछ न्यूक्लियोसाइड एनालॉग्स के विपरीत, रेमेडिसविर एक मुफ्त 3'-हाइड्रॉक्सिल समूह प्रदान करता है जो निरंतर श्रृंखला बढ़ाव की अनुमति देता है। [ए 222398, एल 18438] हालांकि, मॉडलिंग और _इन विट्रो_ प्रयोगों से पता चलता है कि _i_ + 4 (आरडीवी-टीपी निगमन के बाद चौथे न्यूक्लियोटाइड के समावेश के लिए स्थिति के अनुरूप), रेमेडिसविर का 1'-सियानो समूह आरडीआरपी के सेर -861 के साथ स्थिर रूप से संघर्ष करता है, आगे एंजाइम स्थानांतरण को रोकता है और स्थिति _i_ पर प्रतिकृति को समाप्त करता है। + [3] यह तंत्र अनिवार्य रूप से SARS-CoV, SARS-CoV-2 और MERS-CoV के बीच समान था, और जीनोमिक तुलनाओं से पता चलता है कि Ser-861 अल्फा-, बीटा- और डेल्टाकोरोनावायरस में संरक्षित है, यह सुझाव देता है कि रेमेडिसविर हो सकता है व्यापक एंटीवायरल अधिनियम सक्रियता। [ए 222398] रेमेडिसविर जैसे न्यूक्लियोटाइड एनालॉग्स के उपयोग के लिए विचार में प्रतिरोध उत्परिवर्तन का संभावित संचय शामिल है।nsp14 सबयूनिट द्वारा SARS-CoV में मध्यस्थता वाले प्रतिकृति परिसरों की 3'-5' एक्सोन्यूक्लिज़ (ExoN) गतिविधि के माध्यम से एनालॉग्स का छांटना संभावित चिंता का विषय है। [A222398] ExoN गतिविधि की कमी के लिए इंजीनियर मुराइन हेपेटाइटिस वायरस (MHV) लगभग हैं। कार्रवाई के प्रस्तावित तंत्र का समर्थन करते हुए, रेमेडिसविर के लिए 4 गुना अधिक अतिसंवेदनशील। [A191400] हालांकि, रेमेडिसविर प्रतिरोध के लिए ExoN गतिविधि के अपेक्षाकृत हल्के लाभ में इसके विलंबित श्रृंखला समाप्ति तंत्र को शामिल करने का प्रस्ताव है, जिससे RDV-TP के बाद अतिरिक्त अंतर्जात न्यूक्लियोटाइड शामिल किए जाते हैं। [ए222398] इसके अलावा, रेमेडिसविर मूल अणु [जीएस-441524] की बढ़ती सांद्रता में एमएचवी के क्रमिक पारित होने से प्रतिरोध उत्परिवर्तन एफ476एल और वी553एल का विकास हुआ, जो एसएआरएस-सीओवी में स्थानांतरित होने पर गतिविधि बनाए रखते हैं।हालांकि, ये उत्परिवर्तित वायरस प्रतिस्पर्धा परख और _in vivo_ दोनों में चयनात्मक दबाव के अभाव में जंगली-प्रकार की तुलना में कम फिट होते हैं। [A191400] आज तक, रेमेडिसविर के लिए SARS-CoV-2 प्रतिरोध पर कोई नैदानिक ​​डेटा वर्णित नहीं किया गया है। [L18438 ]

विशेष सावधानियाँ

नैदानिक ​​परीक्षण के बाहर हल्के या मध्यम COVID-19 के उपचार के लिए अनुशंसित नहीं है,गुर्दे,यकृत हानि,बच्चे,गर्भावस्था,दुद्ध निकालना,केवल तभी उपयोग करें जब संभावित लाभ संभावित जोखिमों को सही ठहराते हैं क्योंकि गर्भवती में रेमेडिसविर के उपयोग के संबंध में सीमित डेटा है,स्तनपान कराने वाली महिलाएं,मॉनिटरिंग पैरामीटर एलएफटी प्रदर्शन करते हैं,और,बेसलाइन पर हेमेटोलॉजी टेस्ट,चिकित्सा के दौरान दैनिक,ईजीएफआर निर्धारित करें,वयस्क में,बच्चे> 28 दिन पुराना,,सीरम क्रिएटिनिन,7-28 दिन के पूर्ण-कालिक नवजात शिशुओं में,दीक्षा से पहले,चिकित्सा के दौरान दैनिक,इस बात पे ध्यान दिया जाना चाहिए कि,- COVID-19 के इलाज के लिए रेमडेसिविर निश्चित रूप से स्थापित नहीं किया गया है,कुछ डेटा अमेरिका में कई प्रारंभिक परीक्षणों से उपलब्ध हैं,अन्य देश,- रेमडेसिविर निर्माता के साथ विशेष समझौते के तहत कुछ देशों में उपयोग के लिए उपलब्ध हो सकता है,कृपया प्रासंगिक जानकारी के लिए स्थानीय नियामक एजेंसियों को देखें,सुरक्षा,COVID-19 के उपचार के लिए रेमडेसिविर की प्रभावकारिता का मूल्यांकन जारी है,,प्रारंभिक नैदानिक ​​परीक्षण के परिणामों से पता चला है कि औसतन,रेमडेसिविर से उपचारित रोगियों के ठीक होने में तेजी से समय लगता है,- COVID-19 की पुष्टि से पहले अनुभवजन्य रूप से रेमेडिसविर के उपयोग का समर्थन करने के लिए सबूतों की कमी है,COVID-19 के हल्के से मध्यम मामले,के लिए-,नैदानिक ​​परीक्षण सेटिंग के बाहर एक्सपोजर प्रोफिलैक्सिस,चल रहे क्लिनिकल परीक्षण इन क्षेत्रों में जल्द ही कुछ प्रकाश डालने की उम्मीद करते हैं,स्वास्थ्य पेशेवरों के लिए,- रेमेडिसविर के बारे में बताते समय सबसे अप-टू-डेट फैक्ट शीट पढ़ें,- कोई विशिष्ट ड्रग-ड्रग इंटरेक्शन डेटा उपलब्ध नहीं है,जब भी संभव हो, किसी भी अनावश्यक सह-दवा को कम से कम करें क्योंकि बातचीत के जोखिम के बारे में जानकारी की कमी है,- महामारी के उपयोग के दौरान इस अस्वीकृत दवा के जोखिम को कम करने के लिए,स्थानीय नियामक एजेंसियों को स्वास्थ्य सुविधाओं की आवश्यकता हो सकती है,रेमेडिसविर के प्रशासन के लिए कुछ नियमों का पालन करने के लिए स्वास्थ्य सेवा प्रदाता,अधिक जानकारी के लिए कृपया संबंधित स्थानीय नियामक एजेंसियों को देखें।

विपरीत संकेत

अतिसंवेदनशीलता,बेसलाइन एएलटी सामान्य की ऊपरी सीमा का 5 गुना,ULN,,गंभीर गुर्दे की हानि,ईजीएफआर <30 एमएल/मिनट,गुर्दे की प्रतिस्थापन चिकित्सा प्राप्त करने वाले रोगियों सहित,जैसे,हीमोडायलिसिस,पेरिटोनियल डायलिसिस,सीआरआरटी,.

विषाक्तता

रेमेडिसविर के ओवरडोज़ के बारे में डेटा आसानी से उपलब्ध नहीं है। [L13239] एसाइक्लोविर जैसे अन्य न्यूक्लियोसाइड एनालॉग्स के ओवरडोज को रोगसूचक और सहायक उपचार के साथ प्रबंधित किया जा सकता है। [A191472]

दवाओं का पारस्परिक प्रभाव

क्लोरोक्वीन या हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन के साथ चिकित्सीय प्रभाव में कमी।

संश्लेषण संदर्भ

ब्योंग क्वोन चुन,माइकल ओ'नील हनराहन क्लार्क,एडवर्ड डोएरफ्लर,माननीय चुंग हुई,रॉबर्ट जॉर्डन,रिचर्ड लू,मैकमैन,जय पु,पैरिशो,एड्रियन सो,रे,,डस्टिन सील,"फिलोविरिडे वायरस संक्रमण के इलाज के तरीके।" हम,पेटेंट US9724360B2,8 अगस्त को जारी,[2017,]

वर्गीकरण

साम्राज्य	कार्बनिक यौगिक
सुपर वर्ग	कार्बनिक अम्ल,डेरिवेटिव
वर्ग	कार्बोक्जिलिक एसिड,डेरिवेटिव
उप वर्ग	अमीनो अम्ल,पेप्टाइड्स,,analogues