डकलातसवीर

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विवरण

डकलातसवीर हेपेटाइटिस सी वायरस (HCV) के खिलाफ एक प्रत्यक्ष-अभिनय एंटीवायरल एजेंट है जिसका उपयोग क्रोनिक एचसीवी जीनोटाइप 1 और 3 संक्रमण के उपचार के लिए किया जाता है।इसे डाक्लिनजा नाम से विपणन किया जाता है और हाइड्रोक्लोराइड नमक के रूप में दैनिक मौखिक गोलियों में निहित होता है । हेपेटाइटिस सी एक संक्रामक जिगर की बीमारी है जो हेपेटाइटिस सी वायरस (एचसीवी) के संक्रमण के कारण होती है।एचसीवी एक एकल-फंसे हुए आरएनए वायरस है जिसे नौ अलग-अलग जीनोटाइप में वर्गीकृत किया गया है, जिसमें जीनोटाइप 1 संयुक्त राज्य अमेरिका में सबसे आम है, और सभी पुराने एचसीवी रोगियों के 72 प्रतिशत को प्रभावित करता है [L852] । डकलातसवीर इंटरफेरॉन या [DB00811] के सह-प्रशासन की आवश्यकता के बिना HCV जीनोटाइप 3 के उपचार में प्रदर्शित सुरक्षा और चिकित्सीय प्रभावकारिता के साथ पहली दवा थी।यह एचसीवी द्वारा एन्कोडेड एक गैर-संरचनात्मक फॉस्फोप्रोटीन, एनएस 5 ए के लिए बाध्यकारी के माध्यम से आरएनए प्रतिकृति और विरियन असेंबली को रोककर अपनी एंटीवायरल कार्रवाई करता है।NS5A के D1 डोमेन के एन-टर्मिनस से आबद्ध होने से वायरियन प्रतिकृति कॉम्प्लेक्स असेंबली के लिए आवश्यक मेजबान सेल प्रोटीन और झिल्ली के साथ इसकी बातचीत को रोकता है । डकलातसवीर को NS5A के cis- और ट्रांस-एक्टिंग दोनों कार्यों को लक्षित करने के लिए दिखाया गया है और NS5A फॉस्फोराइलेशन स्थिति को संशोधित करके नए HCV प्रतिकृति परिसरों के कार्य को बाधित करता है।सबसे आम महत्वपूर्ण NS5A अमीनो एसिड प्रतिस्थापन, जिसके कारण daclatasvir थेरेपी के लिए संवेदनशीलता कम हो गई, स्थिति Q30 (Q30H / K / R) और M28 जीनोटाइप 1a रोगियों में और Y93H जीनोटाइप 3 रोगियों में हुई।2017 अमेरिकन एसोसिएशन फॉर द स्टडी ऑफ लीवर डिजीज (AASLD) के अनुसार, दूसरी पंक्ति की चिकित्सा के रूप में सिरोसिस के साथ या बिना जीनोटाइप 1a / b रोगियों के लिए 400mg [DB08934] के साथ 60mg daclatasvir की सिफारिश की जाती है।सिरोसिस के बिना जीनोटाइप 3 वाले रोगियों में पहली-पंक्ति चिकित्सा के रूप में एक ही खुराक आहार का उपयोग किया जा सकता है और मुआवजा सिरोसिस वाले जीनोटाइप 3 रोगियों में दूसरी-पंक्ति चिकित्सा का उपयोग किया जा सकता है।संयोजन उपचार जिसमें डैक्लाटासिर शामिल है, उन चुनौतीपूर्ण-से-इलाज वाले रोगियों के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है जिनके पास एचआईवी -1 संयोग, उन्नत सिरोसिस, या एचसीवी [एल 863] के यकृत प्रत्यारोपण के बाद पुनरावृत्ति है।थेरेपी का उद्देश्य 12 सप्ताह की दैनिक चिकित्सा के बाद निरंतर वायरोलॉजिकल प्रतिक्रिया (एसवीआर 12) को ठीक करना या प्राप्त करना है । एसवीआर और एचसीवी संक्रमण का उन्मूलन महत्वपूर्ण दीर्घकालिक स्वास्थ्य लाभों से जुड़ा है, जिसमें जिगर से संबंधित क्षति में कमी, जीवन की गुणवत्ता में सुधार, हेपेटोसेलुलर कार्सिनोमा की घटनाओं में कमी, और सभी-कारण मृत्यु दर में कमी शामिल है [A19626] । डकलातसवीर को जुलाई 2015 में [DB08934] (Sovaldi) के साथ या बिना [DB00811] के उपयोग के लिए HCV जीनोटाइप 1 और 3 संक्रमणों के इलाज के लिए FDA द्वारा अनुमोदित किया गया था।एचसीवी जीनोटाइप 1a-संक्रमित उपचार-भोले विषयों में SVR12 बिना सिरोसिस के और बिना सिरोसिस के daclatasvir और [DB08934] थेरेपी से गुजर रहे थे, क्रमशः 88 प्रतिशत और 99 प्रतिशत थे [FDA लेबल] । इलाज में एक ही खुराक के नियम- एचसीवी जीनोटाइप 3 संक्रमण के साथ या सिरोसिस के बिना भोले रोगियों ने क्रमशः 71 प्रतिशत और 98 प्रतिशत की एसवीआर 12 दर हासिल की [एफडीए लेबल]।

संकेत

क्रोनिक एचसीवी जीनोटाइप 1 ए / बी या 3 संक्रमण के उपचार के लिए, रिबाविरिन के साथ या बिना सोफोसबुवीर के साथ उपयोग के लिए संकेत दिया गया है । दोनों जीनोटाइप के लिए दिन में एक बार 400 मिलीग्राम सोफोसबुवीर के साथ 60 मिलीग्राम डैकलाटसवीर 60 मिलीग्राम की खुराक की सिफारिश की जाती है । प्रतिरोध: डैकलाटसवीर के लिए कम संवेदनशीलता NS5A अमीनो एसिड पदों M28, Q30, L31, और Y93 में जीनोटाइप 1a, 1b, और 3a रोगियों में बहुरूपताओं से जुड़ी थी।उपचार शुरू करने से पहले सिरोसिस वाले एचसीवी जीनोटाइप 1a-संक्रमित रोगियों के लिए NS5A प्रतिरोध परीक्षण की सिफारिश की जाती है, क्योंकि जीनोटाइप 1a रोगियों में प्रतिरोध विकास का जोखिम अधिक होता है।

उपापचय

Daclastavir CYP3A एंजाइमों का एक सब्सट्रेट है जहां इसका चयापचय मुख्य रूप से CYP3A4 आइसोफॉर्म द्वारा मध्यस्थ होता है । ऑक्सीडेटिव रास्तों में पाइरोलिडाइन की मात्रा का δ-ऑक्सीकरण शामिल था, जिसके परिणामस्वरूप एक एमिनोएल्डिहाइड मध्यवर्ती के लिए रिंग खुलती थी, जिसके बाद एल्डिहाइड और समीपस्थ इमिडाज़ोल नाइट्रोजन परमाणु [A19642] के बीच एक इंट्रामोल्युलर प्रतिक्रिया होती थी।प्लाज्मा में दवा का उच्च अनुपात (97 प्रतिशत से अधिक) अपरिवर्तित रूप में होता है ।

अवशोषण

अध्ययनों से पता चला है कि पीक प्लाज्मा सांद्रता आम तौर पर प्रतिदिन एक बार 1 - 100 मिलीग्राम से लेकर कई मौखिक खुराक के प्रशासन के 2 घंटे के भीतर होती है । एक बार के दैनिक daclatasvir प्रशासन के लगभग 4 दिनों के बाद स्थिर स्थिति प्राप्त होती है । टैबलेट फॉर्मूलेशन की पूर्ण जैव उपलब्धता 67 प्रतिशत है ।

वितरण की मात्रा

Daclatasvir के वितरण की अनुमानित मात्रा उन रोगियों में 47 L है, जिन्हें मौखिक रूप से 60 mg की गोली दी गई थी, इसके बाद 100 माइक्रोग्राम [13C,15N] -daclatasvir को अंतःशिरा रूप से प्रशासित किया गया था।,

कार्रवाई की प्रणाली

NS5A एक वायरल नॉनस्ट्रक्चरल फॉस्फोप्रोटीन है जो एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम मेम्ब्रेन पर वायरल आरएनए जीनोम एम्प्लीफिकेशन के प्रभारी कार्यात्मक प्रतिकृति कॉम्प्लेक्स का हिस्सा है।इसमें एचसीवी आरएनए को बांधने की क्षमता है । यह फॉस्फोराइलेटेड अवस्थाओं के आधार पर एचसीवी आरएनए प्रतिकृति में दो अलग-अलग कार्य करता है । HCV प्रतिकृति परिसर को बनाए रखना मूल रूप से फॉस्फोराइलेटेड NS5A के सीआईएस-एक्टिंग फ़ंक्शन द्वारा मध्यस्थता है और हाइपरफॉस्फोराइलेटेड NS5A का ट्रांस-एक्टिंग फ़ंक्शन HCV असेंबली और संक्रामक कण गठन को नियंत्रित करता है । डकलातसवीर को हाइपरफॉस्फोराइलेटेड NS5A प्रोटीन को बाधित करने के लिए दिखाया गया है और इस प्रकार नए HCV प्रतिकृति परिसरों के कार्य में हस्तक्षेप करता है । यह भी बताया गया है कि daclatasvir विवो [A19639] में इंट्रासेल्युलर वायरल आरएनए संश्लेषण और वायरियन असेंबली/स्राव दोनों को अवरुद्ध करता है।

विषाक्तता

डकलातसवीर और sofosbuvir चिकित्सा से गुजरने वाले रोगियों में अनुभव किए जाने वाले सबसे आम प्रतिकूल प्रभावों में सिरदर्द, थकान, मतली और दस्त शामिल हैं।इसी तरह के दुष्प्रभाव तब देखे जाते हैं जब रिबाविरिन जोड़ा जाता है, दाने के अलावा, अनिद्रा, एनीमिया, चक्कर आना और उनींदापन । ऐसे पोस्टमार्केटिंग मामले हैं जो सोफोसबुवीर और एमियोडेरोन के साथ संयोजन में उपयोग किए जाने पर गंभीर रोगसूचक ब्रैडीकार्डिया को डाक्लिन्ज़ा से जोड़ते हैं । जब तक कोई अन्य विकल्प न हो, इन तीन दवाओं के सह-प्रशासन की अनुशंसा नहीं की जाती है।

भोजन के साथ प्रतिक्रिया

'अंगूर उत्पादों से बचें । ग्रेपफ्रूट daclatasvir के CYP3A चयापचय को रोकता है, जिससे इसकी सीरम सांद्रता बढ़ सकती है । खुराक में बदलाव आवश्यक हो सकता है।', "एसटी से बचें । जॉन का पौधा । यह जड़ी बूटी डैक्लात्सवीर के CYP3A चयापचय को प्रेरित करती है और इसकी सीरम सांद्रता को कम कर सकती है । St . के साथ daclatasvir का सह-प्रशासन । सेंट जॉन पौधा contraindicated है।", 'भोजन के साथ या बिना लें' । भोजन के साथ लेने पर डकलातसवीर AUC और Cmax थोड़े कम हो जाते हैं।'

वर्गीकरण

साम्राज्य	कार्बनिक यौगिक
सुपर वर्ग	कार्बनिक अम्ल,डेरिवेटिव
वर्ग	कार्बोक्जिलिक एसिड,डेरिवेटिव
उप वर्ग	अमीनो अम्ल,पेप्टाइड्स,,analogues