तडालाफिल

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विवरण

तडालाफिल एक चयनात्मक फॉस्फोडिएस्टरेज़ -5 अवरोधक है जिसका उपयोग स्तंभन दोष (ईडी), फुफ्फुसीय धमनी उच्च रक्तचाप (पीएएच), और सौम्य प्रोस्टेटिक अतिवृद्धि के उपचार में किया जाता है। [L39100, L39105] इसे पहली बार 2003 में FDA द्वारा उपयोग के लिए अनुमोदित किया गया था। ईडी और बाद में 2009 में पीएएच . के लिए । [सिल्डेनाफिल] जैसे अन्य PDE5 अवरोधकों के विपरीत, tadalafil में PDE5 के लिए अधिक चयनात्मकता है और एक लंबा आधा जीवन है जिसने इसे PAH के उपचार में पुरानी एक बार दैनिक खुराक के लिए अधिक उपयुक्त विकल्प बना दिया है। [A242287]

संकेत

तडालाफिल को सीधा दोष (ईडी) के इलाज के लिए संकेत दिया गया है और या तो अकेले या फिनस्टरराइड के संयोजन में सौम्य प्रोस्टेटिक हाइपरट्रॉफी (बीपीएच) के इलाज के लिए संकेत दिया गया है। एल 3 9 0 9 5, एल 39439 यह फुफ्फुसीय धमनी उच्च रक्तचाप के इलाज के लिए भी संकेत दिया गया है ( पीएएच) दोनों अकेले और मैकिटेंटन या अन्य एंडोटिलिन -1 विरोधी के संयोजन में। एल 39100, एल39105

उपापचय

तडालाफिल CYP3A4 के माध्यम से एक कैटेचोल मेटाबोलाइट में यकृत चयापचय से गुजरता है। [A242270, A242387, L39095, L39100] यह कैटेचोल मेटाबोलाइट बाद में मिथाइलेशन और ग्लुकुरोनिडेशन से गुजरता है जिसमें मिथाइल-ग्लुकुरोनाइड मेटाबोलाइट परिसंचरण में प्राथमिक मेटाबोलाइट बन जाता है।ज्ञात मेटाबोलाइट्स में से कोई भी सक्रिय नहीं माना जाता है।

अवशोषण

स्वस्थ वयस्कों में तडालाफिल का tmax [0,5]-6h होता है और इसका माध्य 2h होता है । [ए 242270, एल39095] पीएएच के साथ वयस्कों में टीमैक्स 2-8 घंटे के रूप में सूचित किया जाता है, 4एच के माध्यिका के साथ। [एल 39100] जब तडालाफिल को भोजन के साथ लिया जाता है तो अवशोषण पर कोई महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं दिखता है। [ए 242270]

वितरण की मात्रा

तडालाफिल में स्वस्थ वयस्कों में वितरण की औसत स्पष्ट मात्रा 63L है। [A242270,L39095] PAH वाले वयस्कों में वितरण की औसत स्पष्ट मात्रा 77L बताई गई है। [L39100]

कार्रवाई की प्रणाली

तडालाफिल एक चयनात्मक फॉस्फोडिएस्टरेज़ -5 (पीडीई 5) अवरोधक है जो कई डाउनस्ट्रीम प्रभाव पैदा करता है जिसमें सबसे सामान्य चिकित्सीय प्रभाव चिकनी मांसपेशियों में छूट है।[एल39095] साइकोजेनिक, न्यूरोजेनिक, वास्कुलोजेनिक, आईट्रोजेनिक, या एंडोक्राइन सहित कई कारणों से मरीजों को ईडी का अनुभव हो सकता है।[ए 242392] इन कारणों के परिणामस्वरूप या तो बाधित न्यूरोनल संकेतन के माध्यम से शिश्न की चिकनी मांसपेशियों में शिथिलता या चिकनी पेशी कोशिकाओं पर सीधा प्रभाव पड़ता है।कामोत्तेजना के दौरान, गैर-एड्रीनर्जिक गैर-कोलीनर्जिक (NANC) न्यूरॉन्स नाइट्रिक ऑक्साइड (NO) छोड़ते हैं।नाइट्रिक ऑक्साइड गनीलेट साइक्लेज को उत्तेजित करता है जो ग्वानोसिन ट्राइफॉस्फेट को चक्रीय ग्वानोसिन मोनोफॉस्फेट (सीजीएमपी) में परिवर्तित करता है। [ए 242287, ए 242377] सीजीएमपी एक सिग्नल कैस्केड में सीजीएमपी-आश्रित किनेज (पीकेजी) को सक्रिय करता है जो के + चैनलों को सक्रिय करता है जिससे सीए 2+ चैनलों का निषेध होता है, प्लेटलेट सक्रियण को रोकता है। , और एपोप्टोसिस को प्रेरित करते हुए चिकनी पेशी कोशिका प्रसार को रोकता है । यह सिग्नल कैस्केड पीडीई5 द्वारा क्षीण होता है जो सीजीएमपी के फॉस्फोडाइस्टर बंधन को तोड़ता है, इसे जीएमपी में परिवर्तित करता है । tadalafil द्वारा PDE5 का निषेध PKG कैस्केड के माध्यम से संकेतन को बढ़ाता है जो चिकनी पेशी कोशिकाओं में Ca2+ के प्रवेश को कम करके कामोत्तेजना के दौरान शिश्न की चिकनी मांसपेशियों को आराम देता है।यह चिकनी पेशी छूट रक्त को कॉर्पस कोवर्नोसम भरने देती है जिससे इरेक्शन उत्पन्न होता है । पीएएच में, एंडोथेलियल डिसफंक्शन से उत्पन्न विभिन्न तंत्रों के कारण फुफ्फुसीय धमनियों में रक्तचाप बढ़ जाता है। [ए 242377] एनओ और प्रोस्टेसाइक्लिन के उत्पादन में कमी वासोडिलेटरी सिग्नलिंग को कम करती है जबकि एंडोटिलिन -1 और थ्रोम्बोक्सेन के अधिक उत्पादन से वाहिकासंकीर्णन में वृद्धि होती है।सूजन, घनास्त्रता और हाइपोक्सिया बाद में संवहनी रीमॉडेलिंग में योगदान करते हैं जो ल्यूमिनल आकार को और कम कर देता है । रक्तचाप में परिणामी वृद्धि गैस विनिमय की क्षमता को कम कर देती है और दाएं वेंट्रिकल पर आफ्टरलोड बढ़ जाती है, जिससे सांस की तकलीफ, थकान और चक्कर आने के साथ-साथ दाएं तरफा दिल की विफलता के लक्षण पैदा होते हैं।तडालाफिल पीएएच में अपने चिकित्सीय प्रभाव को ईडी के साथ चिकनी मांसपेशियों में छूट में योगदान करने के लिए NO-cGMP सिग्नलिंग को बढ़ावा देने के माध्यम से बढ़ाता है।अंत में, टैडालाफिल का उपयोग बीपीएच के इलाज के लिए किया जाता है। [एल 39095] बीपीएच प्रोस्टेट के उपकला और चिकनी मांसपेशियों की परतों के हाइपरप्रोलिफरेशन के माध्यम से मूत्र संबंधी शिथिलता पैदा करता है। [ए 242382] प्रोस्टेट का बढ़ा हुआ आकार मूत्रमार्ग के माध्यम से मूत्र प्रवाह को अवरुद्ध करता है जिसके परिणामस्वरूप उच्च अवशिष्ट मात्रा होती है। अधूरा खाली करने के लिए । तडालाफिल प्रोस्टेट की चिकनी मांसपेशियों में छूट के माध्यम से अपने लाभ को प्रकट नहीं करता है । इसके बजाय यह बढ़े हुए ऑक्सीजन और कम सूजन के मिश्रण के माध्यम से अपना प्रभाव डाल सकता है, जो ऊतक रीमॉडेलिंग को कम करता है, और cGMP कैस्केड के माध्यम से सेल प्रसार को रोकता है।अन्य PDE5 अवरोधकों की तुलना में PDE6 के लिए घटी हुई आत्मीयता दृश्य दुष्प्रभावों की घटी हुई घटनाओं की व्याख्या कर सकती है क्योंकि PDE6 आंखों में मौजूद है और रंग दृष्टि में योगदान देता है। [L39100, L39105, A242287]

विशेष सावधानियाँ

पहले से मौजूद सीवी रोग या जोखिम कारकों वाले रोगी,बाएं वेंट्रिकुलर बहिर्वाह बाधा,जैसे,महाधमनी का संकुचन,हाइपरट्रॉफिक ऑब्सट्रक्टिव कार्डियोमायोपैथी,,शारीरिक लिंग विकृति,जैसे,कोणीयकरण,कैवर्नोसल फाइब्रोसिस,पेरोनी रोग,,ऐसी स्थितियां जो प्रतापवाद के लिए पूर्वनिर्धारित हो सकती हैं,जैसे,रक्त की लाल कोशिकाओं की कमी,एकाधिक मायलोमा,लेकिमिया,,NAION . के जोखिम कारक,जैसे,NAION . का इतिहास,कम कप-टू-डिस्क अनुपात ["भीड़ वाली डिस्क"],दिल की धमनी का रोग,मधुमेह,उच्च रक्तचाप,हाइपरलिपिडिमिया,धूम्रपान,>50 साल,,पेप्टिक अल्सर की बीमारी,रक्तस्राव विकार,वंशानुगत अपक्षयी रेटिनल विकारों वाले रोगियों में अनुशंसित नहीं है,रेटिनाइटिस पिगमेंटोसा सहित,जब फुफ्फुसीय धमनी उच्च रक्तचाप के लिए उपयोग किया जाता है,पाह,,फुफ्फुसीय वेनो-ओक्लूसिव रोग वाले रोगियों में अनुशंसित नहीं है,पीवीओडी,,महत्वपूर्ण महाधमनी या माइट्रल वाल्व रोग,जीवन के लिए खतरा अतालता,प्रतिबंधात्मक या कंजेस्टिव कार्डियोमायोपैथी,दिल की धमनी का रोग,महत्वपूर्ण बाएं निलय की शिथिलता,,पेरिकार्डियल कसना,महिलाओं में उपयोग के लिए संकेत नहीं दिया गया,जब ईडी के लिए उपयोग किया जाता है,बीपीएच,,गंभीर गुर्दे की हानि वाले रोगियों में थेरेपी,सीआरसीएल <30 एमएल/मिनट,,पीएएच के लिए उपयोग किए जाने पर हेमोडायलिसिस से बचा जाता है,,बीपीएच के लिए अनुशंसित नहीं,और,नियमित दैनिक खुराक,,गंभीर यकृत हानि वाले रोगियों में अनुशंसित नहीं है,बाल-पुघ वर्ग सी,,शक्तिशाली CYP3A4 इन्हिबिटर लेने वाले मरीज,या α-ब्लॉकर्स,जब ईडी के लिए उपयोग किया जाता है,,बीपीएच के लिए उपयोग किए जाने पर α-ब्लॉकर्स के साथ सहवर्ती उपयोग की अनुशंसा नहीं की जाती है,गुर्दे,हल्के से मध्यम यकृत हानि,गर्भावस्था,दुद्ध निकालना,जब पीएएच . के लिए उपयोग किया जाता है,,रोगी परामर्श यह दवा चक्कर आ सकती है,यदि प्रभावित हो,मशीनरी न चलाएं या न चलाएं,निगरानी पैरामीटर रोगी की सीवी स्थिति का मूल्यांकन करें,,ईडी या बीपीएच के संभावित अंतर्निहित कारण,प्रोस्टेट कैंसर की उपस्थिति से इंकार करने के लिए,चिकित्सा शुरू करने से पहले,रक्तचाप की निगरानी करें,मूत्र प्रवाह,प्रोस्टेट विशिष्ट प्रतिजन,पोस्टुरल हाइपोटेंशन के लक्षण।

विपरीत संकेत

पिछले 90 दिनों के भीतर एमआई,अल्प रक्त-चाप,<90/50 मिमीएचजी,,गैर-धमनी पूर्वकाल इस्केमिक ऑप्टिक न्यूरोपैथी के कारण 1 आंख में दृष्टि हानि,कोई आवाज नहीं,,जब ईडी या बीपीएच के लिए उपयोग किया जाता है,हृदय रोग जिसमें यौन क्रिया अनुचित है,यौन क्रिया के दौरान अस्थिर एनजाइना या एनजाइना,पिछले 6 महीनों में NYHA क्लास II दिल की विफलता,अनियंत्रित अतालता,अनियंत्रित उच्च रक्तचाप,पिछले 6 महीनों के भीतर स्ट्रोक,कार्बनिक नाइट्रेट के किसी भी रूप के साथ समवर्ती उपयोग,नियमित रूप से या रुक-रुक कर,,,गनीलेट साइक्लेज उत्तेजक,जैसे,रियोसिगुएट,.

विपरीत प्रतिक्रियाएं

{'सार्थक','एंजाइनल सीने में दर्द,धड़कन,क्षिप्रहृदयता,रंग भेदभाव की हानि,खुराक से संबंधित,,अल्प रक्त-चाप,पीवीओडी के रोगियों की सीवी स्थिति खराब हो सकती है शायद ही कभी,अचानक सुनवाई हानि,चक्कर आना के साथ हो सकता है,tinnitus,,प्रतापवाद या लंबे समय तक इरेक्शन,>4 घंटे,,अचानक दृष्टि हानि या NAION','नेत्र विकार',' धुंधली दृष्टि','सामान्य विकार',प्रशासन साइट की स्थिति','चेहरे की सूजन',' जठरांत्र विकार',अपच,जी मिचलाना,उल्टी करना,पेट में दर्द,गर्ड','प्रतिरक्षा प्रणाली विकार','अतिसंवेदनशीलता प्रतिक्रियाएं',मस्कुलोस्केलेटल,संयोजी ऊतक विकार',' पीठ दर्द,चरम में दर्द,मायालगिया','तंत्रिका तंत्र विकार',' सिर दर्द,माइग्रेन,सिंकोप',' प्रजनन प्रणाली,स्तन विकार','गर्भाशय रक्तस्राव में वृद्धि','श्वसन',वक्ष,मीडियास्टिनल विकार',' नाक बंद,नाक से खून आना,दमा,नासोफेरींजाइटिस,श्वसन तंत्र के संक्रमण',' त्वचा,चमड़े के नीचे के ऊतक विकार',' खरोंच,एक्सफ़ोलीएटिव डर्मेटाइटिस,स्टीवंस-जॉनसन सिंड्रोम','संवहनी विकार',फ्लशिंग,'संभावित रूप से घातक','गंभीर सीवी इवेंट,जैसे एमआई,आघात,रे,अचानक हूई हृदय की मौत से,वेंट्रिकुलर अतालता,अस्थिर एनजाइना पेक्टोरिस,'}

विषाक्तता

ओवरडोज के लक्षण विशिष्ट प्रतिकूल प्रभावों के समान होने की उम्मीद है जिसमें सिरदर्द, अपच, पीठ दर्द, मायलगिया, नासोफेरींजिटिस और चक्कर आना शामिल हो सकते हैं। [L39095, L39100] मानक सहायक देखभाल की सिफारिश की जाती है।हेमोडायलिसिस से तडालाफिल निकासी में महत्वपूर्ण योगदान की उम्मीद नहीं है।

भोजन के साथ प्रतिक्रिया

'अत्यधिक या पुरानी शराब की खपत से बचें । अधिक मात्रा में अल्कोहल (थोड़े समय में चार से अधिक पेय) लेने से तडालाफिल के कारण होने वाले हाइपोटेंशन और चक्कर आ सकते हैं।', 'अंगूर उत्पादों से बचें।तडालाफिल को CYP3A4 द्वारा मेटाबोलाइज़ किया जाता है, और अंगूर उत्पाद CYP3A4 अवरोधक होते हैं; इसलिए, सह-प्रशासन तडालाफिल के सीरम स्तर को बढ़ा सकता है और परिणामस्वरूप हाइपोटेंशन में वृद्धि हो सकती है।', 'भोजन के साथ या बिना लें।'

दवाओं का पारस्परिक प्रभाव

α-ब्लॉकर्स और अन्य उच्चरक्तचापरोधी दवाओं के काल्पनिक प्रभाव को बढ़ा सकते हैं । शक्तिशाली CYP3A4 अवरोधकों के साथ सीरम सांद्रता में वृद्धि (उदा । इट्राकोनाज़ोल, केटोकोनाज़ोल, रटनवीर, सैक्विनवीर, एरिथ्रोमाइसिन, क्लैरिथ्रोमाइसिन) । CYP3A4 inducers के साथ घटी हुई प्लाज्मा सांद्रता (जैसे ) । रिफैम्पिसिन, फेनोबार्बिटल, फ़िनाइटोइन, कार्बामाज़ेपिन) । थियोफिलाइन के साथ हृदय गति में मामूली वृद्धि हो सकती है । एथिनिल एस्ट्राडियोल और टेरबुटालाइन की मौखिक जैवउपलब्धता में वृद्धि कर सकता है । बोसेंटन तडालाफिल के सीरम स्तर को कम कर सकता है। संभावित रूप से घातक: कार्बनिक नाइट्रेट्स (किसी भी रूप), और गनीलेट साइक्लेज उत्तेजक (उदा।रियोसिगुआट)।

संश्लेषण संदर्भ

बेन-ज़ियोन डोलिट्ज़की,डॉव भाषाएं,"तडालाफिल मध्यवर्ती की तैयारी।" हम,पेटेंट US20060276652,07 दिसंबर को जारी किया गया,[2006,]

वर्गीकरण

साम्राज्य	कार्बनिक यौगिक
सुपर वर्ग	Organoheterocyclic यौगिक
वर्ग	चरित्र,डेरिवेटिव
उप वर्ग	पाइरिडोइंडोल्स