रेलोक्सिफ़ेन

विवरण

रेलोक्सिफ़ेन एक दूसरी पीढ़ी का चयनात्मक एस्ट्रोजन रिसेप्टर मॉड्यूलेटर (SERM) है जो स्तन और गर्भाशय के ऊतकों पर एंटी-एस्ट्रोजेनिक प्रभाव और हड्डी, लिपिड चयापचय और रक्त जमावट पर एस्ट्रोजेनिक प्रभाव की मध्यस्थता करता है। [A4979, T28] ऊतक-विशिष्ट प्रभावों को प्रदर्शित करता है जो [ एस्ट्राडियोल], रालोक्सिफ़ेन एंटीस्ट्रोजेन के बेंज़ोथियोफ़ीन समूह में से पहला है जिसे SERM लेबल किया गया है। [A4977] दुनिया भर के कई देशों में उपलब्ध है, रालोक्सिफ़ेन को शुरुआत में FDA द्वारा दिसंबर, 1997 में बाज़ार नाम Evista के तहत प्रबंधन और रोकथाम के लिए अनुमोदित किया गया था। पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं में ऑस्टियोपोरोसिस और ऑस्टियोपोरोसिस के साथ पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं में आक्रामक स्तन कैंसर के जोखिम में कमी या जो आक्रामक स्तन कैंसर के लिए उच्च जोखिम में हैं । हालांकि, स्तन कैंसर के विकास और प्रगति को बदलने पर इसका नगण्य प्रभाव पड़ता है। [लेबल] ऑस्टियोपोरोसिस के सबसे आम कारणों में एस्ट्रोजेन की पोस्टमेनोपॉज़ल कमी और हड्डी के होमियोस्टेसिस में उम्र से संबंधित गिरावट शामिल है।हड्डी के फ्रैक्चर के जोखिम के कारण जो रुग्णता और जीवन की गुणवत्ता को कम कर सकता है, समवर्ती उपचारों के अलावा चिकित्सीय एजेंटों के उपयोग के साथ पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं में ऑस्टियोपोरोसिस का प्रबंधन महत्वपूर्ण है।पोस्टमेनोपॉज़ल ऑस्टियोपोरोसिस में एस्ट्रोजन के स्तर में गिरावट के कारण, हार्मोन रिप्लेसमेंट थेरेपी (एचआरटी), जैसे एस्ट्राडियोल, का उपयोग इस स्थिति को सुधारने के लिए किया गया है।हालांकि, एचआरटी द्वारा ऑफ-टारगेट कार्रवाइयों के कारण, नए गैर-हार्मोनल एजेंट जैसे रालोक्सिफ़ेन और [टैमोक्सीफेन] को ऊतक-विशिष्ट चिकित्सीय लक्ष्यों पर चयनात्मक औषधीय क्रियाओं के माध्यम से प्रतिकूल घटनाओं को कम करने के लिए विकसित किया गया है। [T28] रालोक्सिफ़ेन का मुख्य प्रभाव। अस्थि खनिज घनत्व को संरक्षित करने और पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं में स्तन कैंसर के जोखिम को कम करने के लिए हैं । एस्ट्रोजेन और टैमोक्सीफेन की तुलना में, रालोक्सिफ़ेन गर्भाशय के कैंसर के बढ़ते जोखिम से जुड़ा नहीं था और यह एंडोमेट्रियल प्रसार का कारण नहीं बनता है। [ए 716] हालांकि दुर्लभ, पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं के रालोक्सिफ़िन प्राप्त करने के नैदानिक परीक्षणों के दौरान शिरापरक थ्रोम्बोम्बोलिज़्म का एक बढ़ा जोखिम था।इसके अलावा, प्रलेखित कोरोनरी हृदय रोग वाली पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं या कोरोनरी घटनाओं के लिए बढ़े हुए जोखिम वाले एक नैदानिक अध्ययन ने प्लेसीबो की तुलना में रालोक्सिफ़ेन थेरेपी के साथ घातक स्ट्रोक के लिए एक बढ़ा जोखिम दिखाया। [लेबल] यह दृढ़ता से सलाह दी जाती है कि जोखिम-लाभ अनुपात है थ्रोम्बोम्बोलिक बीमारी या स्ट्रोक के जोखिम वाली महिलाओं में रालोक्सिफ़ेन थेरेपी शुरू करने से पहले विचार किया जाता है, जैसे कि स्ट्रोक का पूर्व इतिहास, क्षणिक इस्केमिक अटैक, अलिंद फिब्रिलेशन, उच्च रक्तचाप, या सिगरेट धूम्रपान। [लेबल]

संकेत

पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं में ऑस्टियोपोरोसिस की रोकथाम और उपचार के साथ-साथ कॉर्टिकोस्टेरॉइड-प्रेरित हड्डी के नुकसान की रोकथाम और उपचार के लिए संकेत दिया गया है। लेबल पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं में ऑस्टियोपोरोसिस या पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं में आक्रामक स्तन कैंसर के जोखिम में कमी के लिए संकेत दिया गया है। आक्रामक स्तन कैंसर के लिए जोखिम। लेबल

उपापचय

रेलोक्सिफ़ेन को आंतों और साइटोक्रोम P450 मार्ग से रहित यकृत में चयापचय से गुजरना बताया गया है। [A4977] यह व्यापक रूप से चयापचय होता है, जहां कुल खुराक का 1 प्रतिशत से कम अपरिवर्तित यौगिक के रूप में मौजूद होता है। [लेबल] यह मुख्य रूप से पहले-पास चयापचय से गुजरता है फॉर्म ग्लुकुरोनाइड संयुग्म, रालोक्सिफ़ेन -4'-ग्लुकुरोनाइड (रालोक्सिफ़ेन -4'-β-ग्लुकुरोनाइड), रालोक्सिफ़िन -6-ग्लुकुरोनाइड (रालोक्सिफ़ेन-6-β-ग्लुकुरोनाइड), और रालोक्सिफ़ेन-6,4'-डिग्लुकुरोनाइड । मानव प्लाज्मा में किसी अन्य मेटाबोलाइट्स का पता नहीं चला है । रालोक्सिफ़ेन और ग्लुकुरोनाइड्स के लिए प्लाज्मा सांद्रता वक्र के टर्मिनल लॉग-रैखिक भाग आम तौर पर समानांतर होते हैं । यह रालोक्सिफ़ेन और ग्लुकुरोनाइड मेटाबोलाइट्स के अंतर्रूपण के अनुरूप है। [लेबल]

अवशोषण

रालोक्सिफ़ेन जठरांत्र संबंधी मार्ग से अच्छी तरह से अवशोषित होता है, जिसमें मौखिक प्रशासन के बाद दवा को लगभग 60 प्रतिशत अवशोषित किया जाता है। [टी 28] व्यापक प्रथम-पास यकृत चयापचय के कारण जिसमें ग्लुकुरोनाइड संयुग्मन शामिल है, रालोक्सिफ़ेन की पूर्ण मौखिक जैव उपलब्धता लगभग 2 प्रतिशत है। [टी28] स्वस्थ पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं में एकल खुराक या रालोक्सिफ़ेन की एकाधिक खुराक के मौखिक अंतर्ग्रहण के बाद, औसत शिखर प्लाज्मा सांद्रता (सीएमएक्स) क्रमशः [0,50] और [1,36] एनजी/एमएल थे, और एयूसी मान थे [27,2] और [24,2] एनजीएक्सएचआर/एमएल, क्रमशः । एकल या एकाधिक मौखिक खुराक के बाद सीमैक्स तक पहुंचने का समय क्रमशः [27,7] और [32,5] घंटे था। पीक प्लाज्मा सांद्रता (सीमैक्स) और एयूसी को क्रमशः 28 प्रतिशत और 16 प्रतिशत बढ़ाकर दवा की प्रणालीगत जैवउपलब्धता [A4977]। [लेबल]

वितरण की मात्रा

पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं में 30 से 150 मिलीग्राम की एकल खुराक के मौखिक प्रशासन के बाद,वितरण की मात्रा लगभग 2348 एल/किग्रा . थी,कई खुराक के मौखिक प्रशासन के बाद,मूल्य बढ़कर 2853 एल/किग्रा . हो गया,Raloxifene व्यापक रूप से ऊतकों में वितरित किया जाता है,यह ज्ञात नहीं है कि मानव दूध में रालोक्सिफ़ेन उत्सर्जित होता है या नहीं। [लेबल]

कार्रवाई की प्रणाली

रालोक्सिफ़ेन एक चयनात्मक एस्ट्रोजन रिसेप्टर न्यूनाधिक है जो ऊतक-विशिष्ट एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स पर अंतर प्रभावों के माध्यम से एस्ट्रोजन एगोनिस्ट और प्रतिपक्षी दोनों के रूप में कार्य करता है।प्रतिस्पर्धी बाध्यकारी परख के निष्कर्षों के आधार पर, रालोक्सिफ़ेन बाध्यकारी आत्मीयता प्रदर्शित करता है जो कि [एस्ट्राडियोल] [ए 721] के समान है, जो प्रमुख परिसंचारी एस्ट्रोजन है। [ए 178861] एस्ट्रोजेन हड्डियों, स्तनों सहित महिलाओं में विभिन्न ऊतकों में परिवर्तनशील भूमिका निभाते हैं। गर्भाशय और यकृत, स्टेरॉयड परमाणु हार्मोन रिसेप्टर्स, एस्ट्रोजन रिसेप्टर अल्फा (ERα) या एस्ट्रोजन रिसेप्टर बीटा (ERβ) के लिए बाध्य करके। [A178861] ये रिसेप्टर्स सामान्य रूप से हीट शॉक प्रोटीन 90 (Hsp90) से बंधे होते हैं जब लिगैंड के लिए अनबाउंड होते हैं।लिगैंड बाइंडिंग रिसेप्टर में एक गठनात्मक परिवर्तन को प्रेरित करता है जो रिसेप्टर के Hsp90 से पृथक्करण, डिमराइजेशन और न्यूक्लियस में ट्रांसलोकेशन को बढ़ावा देता है।नाभिक में यह आंदोलन रिसेप्टर को डीएनए बाध्यकारी डोमेन की अनुक्रम पहचान के आधार पर जीनोमिक स्थानों से बांधने की अनुमति देता है, जिसे एस्ट्रोजेन रिस्पांस एलिमेंट्स (ईआरई) के रूप में भी जाना जाता है। [ए 178861] हड्डियों में, अंतर्जात एस्ट्रोजेन सामान्य रूप से कई डीएनए प्रतिक्रिया तत्वों को संशोधित करते हैं, जिनमें शामिल हैं जीन-एन्कोडिंग ट्रांसफ़ॉर्मिंग ग्रोथ फैक्टर-β3 (TGF-β3), जो बोन मैट्रिक्स में एम्बेडेड एक साइटोकाइन है। ऑस्टियोब्लास्ट, जैसे कि IL-6[A720], और ऑसेटोक्लास्ट की गतिविधि को क्षीण करते हैं । एस्ट्रोजेन आमतौर पर ऑस्टियोक्लास्ट की भर्ती करने वाले साइटोकिन्स को रोककर हड्डी की अखंडता को बनाए रखते हैं और हड्डी के पुनर्जीवन का विरोध करते हैं, सीए 2 + पैराथाइरॉइड हार्मोन की कार्रवाई को जुटाते हैं।इसके विपरीत, एस्ट्रोजेन ऑस्टियोब्लास्ट प्रसार को बढ़ावा देते हैं, टीजीएफ-β3 और हड्डी मॉर्फोजेनिक प्रोटीन के उत्पादन में वृद्धि करते हैं, और एपोप्टोसिस को रोकते हैं। [टी 28] हड्डी के ऊतकों में अंतर्जात एस्ट्रोजेन की क्रिया की नकल करते हुए, रालोक्सिफ़िन एस्ट्रोजेन रिसेप्टर से बातचीत के माध्यम से जीन प्रतिलेखन को प्रभावित करने के लिए बांधता है। एस्ट्रोजेन प्रतिक्रिया तत्व (ईआरई) और एक अलग डीएनए लक्ष्य, रालोक्सिफ़िन प्रतिक्रिया तत्व (आरआरई)। [ए 722] यह एस्ट्रोजेन के समान ईआर लिगैंड बाध्यकारी साइट पर कब्जा कर लेता है। [ए 724] बाध्यकारी होने पर, रालोक्सिफ़िन रिसेप्टर के एक गठनात्मक परिवर्तन को प्रेरित करता है, सहायक प्रोटीन द्वारा ट्रांसक्रिप्शनल तत्वों के लिए प्रत्यक्ष बंधन की मध्यस्थता की अनुमति देना । बोन मैट्रिक्स प्रोटीन की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति, जैसे कि क्षारीय फॉस्फेट, ओस्टियोनेक्टिन, ओस्टियोकैल्सिन और कोलेजन को देखा जा सकता है। [A722] रालोक्सिफ़िन की एगोनिस्टिक या विरोधी क्रिया एस्ट्रोजन रिसेप्टर (ईआर) लक्ष्य जीन प्रमोटरों के लिए कोएक्टीवेटर्स और कोरप्रेसर्स की भर्ती की सीमा पर निर्भर करती है। [लेबल] स्तन के ऊतकों में, रालोक्सिफ़ेन एक एस्ट्रोजन रिसेप्टर विरोधी के रूप में कार्य करता है जो एपिथेलियल सेल विस्तार के एस्ट्रोजन-निर्भर प्रोलिफ़ेरेटिव प्रभावों को कम करता है।एंटीप्रोलिफेरेटिव प्रभावों के अलावा, रालोक्सिफ़ेन साइटोकिन्स के उत्पादन और मैक्रोफेज और लिम्फोसाइटों को ट्यूमर के द्रव्यमान में भर्ती होने से रोकता है। [A178921]

विशेष सावधानियाँ

शिरापरक थ्रोम्बेम्बोलिज्म के जोखिम कारकों वाली महिलाएं जिनमें सीएचएफ या सक्रिय घातकता शामिल है,स्ट्रोक के लिए जोखिम कारक,जैसे,रे,का,,एस्ट्रोजन-प्रेरित हाइपरट्रिग्लिसराइडिमिया का इतिहास,मध्यम गुर्दे की हानि,निगरानी पैरामीटर सीरम ट्राइग्लिसराइड एकाग्रता की निगरानी करें।

विपरीत संकेत

डीवीटी सहित शिरापरक थ्रोम्बोम्बोलिक घटनाओं का सक्रिय या इतिहास,फुफ्फुसीय अंतःशल्यता,रेटिना शिरा घनास्त्रता,अस्पष्टीकृत गर्भाशय रक्तस्राव,एंडोमेट्रियल कैंसर के लक्षण/लक्षण वाले रोगी,जिगर का,कोलेस्टेसिस सहित,,गंभीर गुर्दे की हानि,गर्भावस्था,जो महिलाएं गर्भवती हो सकती हैं,,दुद्ध निकालना।

विपरीत प्रतिक्रियाएं

गर्मी लगना,फ्लू जैसा सिंड्रोम,पैर में ऐंठन,परिधीय शोफ,पसीना आना,जोड़ों का दर्द,कभी-कभार,जीआई गड़बड़ी,चकत्ते,थ्रोम्बोसाइटोपेनिया,बढ़ा हुआ बीपी,माइग्रेन सहित सिरदर्द,हल्के स्तन लक्षण,जैसे,कोमलता,दर्द,इज़ाफ़ा,

 संभावित रूप से घातक: 'शिरापरक थ्रोम्बोम्बोलिक घटनाएं',डीवीटी सहित,फुफ्फुसीय अंतःशल्यता,रेटिना शिरा घनास्त्रता,,आघात।

विषाक्तता

{'LD₅₀ and Overdose': ' चूहों में मौखिक LD₅₀ मान > 5000 mg/kg है, जो मानव खुराक का लगभग 810 गुना है।[MSDS] में बंदरों, 1000 मिलीग्राम/किलोग्राम की एक मौखिक खुराक के बाद कोई मृत्यु दर नहीं देखी गई। [लेबल] नैदानिक परीक्षणों के दौरान रालोक्सिफ़िन ओवरडोज़ के कोई भी मामले सामने नहीं आए हैं।[1,5] ग्राम के मौखिक अंतर्ग्रहण के बाद एक गैर-घातक ओवरडोज की एक दुर्लभ पोस्टमार्केटिंग रिपोर्ट की सूचना दी गई है । 180 मिलीग्राम से अधिक की खुराक पर रालोक्सिफ़िन के उपयोग के साथ पैर की ऐंठन, गर्म फ्लश और चक्कर आना की सामान्य प्रतिकूल घटनाओं की सूचना मिली है।रालोक्सिफ़ेन के साथ शिरापरक थ्रोम्बोम्बोलिक घटनाओं की अधिक गंभीर प्रतिकूल घटना देखी गई। [A721] दो 18 महीने के बच्चों ने गलती से 180 मिलीग्राम रालोक्सिफ़ेन का सेवन किया और गतिभंग, चक्कर आना, उल्टी, दाने, दस्त, कंपकंपी, निस्तब्धता और ऊंचा क्षारीय फॉस्फेट के लक्षण दिखाई दिए। स्तरों की सूचना दी गई । रालोक्सिफ़ेन के लिए कोई ज्ञात मारक नहीं है । [लेबल] ', 'नॉनक्लिनिकल टॉक्सिकोलॉजी': ' रालोक्सिफ़ेन खुराक पर दो साल के माउस कार्सिनोजेनेसिटी अध्ययन में, जो मानव चिकित्सीय खुराक से अधिक है, ग्रेन्युलोसा या थेका सेल मूल के सौम्य और घातक डिम्बग्रंथि ट्यूमर की वृद्धि हुई थी।एक अन्य अध्ययन ने मानव चिकित्सीय खुराक से अधिक खुराक प्राप्त करने वाले नर चूहों में टेस्टिकुलर इंटरस्टिशियल सेल ट्यूमर, प्रोस्टेटिक एडेनोमा, एडेनोकार्सिनोमा, और प्रोस्टेटिक लेयोमायोब्लास्टोमा की बढ़ती घटनाओं को दिखाया।बैक्टीरियल उत्परिवर्तजनता परख, _इन विट्रो_ चूहे डीएनए परख, या अन्य _इन विट्रो_ कृंतक सेल लाइन assays में रालोक्सिफ़िन की जीनोटॉक्सिक क्षमता का कोई सबूत नहीं था।नर और मादा चूहों की प्रजनन प्रणाली पर प्रभाव का आकलन करते समय, रालोक्सिफ़िन ने गर्भावस्था की कमी और एस्ट्रस चक्रों में बाधा उत्पन्न की और [0,1] से 10 मिलीग्राम / किग्रा / दिन की खुराक पर ओव्यूलेशन को रोक दिया।[0,1] मिलीग्राम/किलोग्राम से अधिक की खुराक पर प्रीइम्प्लांटेशन अवधि के दौरान रालोक्सिफ़िन का प्रशासन विलंबित और बाधित भ्रूण आरोपण में हुआ, जिससे आगे चलकर लंबे समय तक गर्भधारण हुआ और कूड़े का आकार कम हो गया।नर चूहों में शुक्राणु उत्पादन या गुणवत्ता या प्रजनन प्रदर्शन पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा । रालोक्सिफ़ेन द्वारा प्रजनन क्षमता पर प्रभाव प्रतिवर्ती थे। [लेबल] ', 'विशेष आबादी में उपयोग करें': 'गर्भवती या नर्सिंग महिलाओं में रालोक्सिफ़िन के उपयोग की सलाह नहीं दी जाती है।हालांकि कोई विशिष्ट खुराक समायोजन दिशानिर्देश नहीं हैं, जराचिकित्सा रोगियों या गुर्दे या यकृत हानि वाले रोगियों में रालोक्सिफ़िन का प्रशासन करते समय सावधानी बरती जानी चाहिए। [लेबल] '}

भोजन के साथ प्रतिक्रिया

'अत्यधिक या पुरानी शराब की खपत से बचें । अत्यधिक और पुरानी शराब की खपत विटामिन डी की कमी से जुड़ी हो सकती है।', 'भोजन के साथ या बिना लें' । अवशोषण भोजन से अप्रभावित रहता है।'

दवाओं का पारस्परिक प्रभाव

कोलेस्टिरमाइन के साथ कम अवशोषण और एंटरोहेपेटिक रीसाइक्लिंग । वारफारिन की प्रभावकारिता को कम कर सकता है।

संश्लेषण संदर्भ

मासिमो फेरारी,फैब्रीज़ियो ज़िनेटी,पाओलो बेलोटी,"रालोक्सिफ़िन हाइड्रोक्लोराइड तैयार करने की प्रक्रिया।" हम,पेटेंट US20070100147,03 मई को जारी,[2007,]

वर्गीकरण

साम्राज्य	कार्बनिक यौगिक
सुपर वर्ग	कार्बनिक ऑक्सीजन यौगिक
वर्ग	Organooxygen यौगिक
उप वर्ग	कार्बोनिल यौगिक

सन्दर्भ