त्रास्तुज़ुमाब

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विवरण

सीएचओ सेल संस्कृतियों में उत्पादित, ट्रैस्टुज़ुमैब एक पुनः संयोजक IgG1 कप्पा, मानवकृत मोनोक्लोनल एंटीबॉडी [A40276] है जो मानव एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर प्रोटीन के बाह्य डोमेन के लिए सेल-आधारित परख (Kd = 5 nM) में उच्च आत्मीयता के साथ चुनिंदा रूप से बांधता है। एचईआर 2)। [एल 14015] इसका उपयोग मानव एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर (एचईआर) -2+ मेटास्टैटिक स्तन कैंसर के उपचार के रूप में किया जाता है, जहां एचईआर -2 ऑन्कोजीन का एक सिद्ध प्रवर्धन या एचईआर -2 प्रोटीन की अधिक अभिव्यक्ति होती है। ट्यूमर में । यह सुझाव दिया गया है कि HER2 का अतिअभिव्यक्ति या जीन प्रवर्धन लगभग 20-30 प्रतिशत स्तन कैंसर में पाया गया है और HER2 की उन्नत सक्रियता कई डाउनस्ट्रीम मार्गों को ट्रिगर करती है जिससे कैंसर कोशिकाओं का असामान्य प्रसार होता है [A121] । त्रास्तुज़ुमाब HER2 से बंधता है और प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष रूप से कैंसर कोशिकाओं के विकास, प्रसार और उत्तरजीविता को दबा देता है [A121] । दिसंबर 2017 में, FDA ने Ogivri (trastuzumab-dkst) को स्तन या मेटास्टेटिक पेट के कैंसर (गैस्ट्रिक या गैस्ट्रोओसोफेगल जंक्शन एडेनोकार्सिनोमा) के रोगियों के उपचार के लिए Herceptin (trastuzumab) के बायोसिमिलर के रूप में अनुमोदित किया, जिनके ट्यूमर HER2 जीन (HER2+) को ओवरएक्सप्रेस करते हैं।यह क्लिनिकल डेटा के अनुसार बायोसिमिलर गुणों को हर्सेप्टिन के रूप में प्रदर्शित करता है । जबकि ओगिवरी अमेरिका में स्वीकृत पहला बायोसिमिलर है । स्तन कैंसर या पेट के कैंसर के उपचार के लिए, यह यू.एस. में स्वीकृत दूसरा बायोसिमिलर है । कैंसर के इलाज के लिए । Herzuma (trastuzumab-pkrb) एक बायोसिमिलर दवा है जिसे दिसंबर 2018 में HER2-overexpressing स्तन कैंसर के उपचार के लिए अनुमोदित किया गया है।KANJINTI (trastuzumab-anns) जून [2019,][L14135] में FDA द्वारा अनुमोदित एक और बायोसिमिलर है।

संकेत

HER2-overexpressing स्तन कैंसर के सहायक उपचार के लिए, ट्रैस्टुज़ुमैब को कई नैदानिक ​​सेटिंग्स में इंगित किया गया है: डॉक्सोरूबिसिन, साइक्लोफॉस्फ़ामाइड, और या तो पैक्लिटैक्सेल या डोकेटेक्सेल से युक्त उपचार आहार के हिस्से के रूप में, डोकेटेक्सेल और कार्बोप्लाटिन के साथ उपचार के हिस्से के रूप में, या के रूप में मल्टी-मोडैलिटी एन्थ्रासाइक्लिन-आधारित थेरेपी के बाद मोनोथेरेपी। एल 14015 ट्रैस्टुज़ुमैब को मेटास्टेटिक एचईआर 2-ओवरएक्सप्रेसिंग स्तन कैंसर के लिए, पैक्लिटैक्सेल के संयोजन में, और उन रोगियों में मोनोथेरेपी के रूप में संकेत दिया जाता है, जिन्होंने पहले एक या अधिक कीमोथेरेपी प्राप्त की है। मेटास्टेटिक सेटिंग में। एल 14015 एचईआर 2-ओवरएक्सप्रेसिंग मेटास्टैटिक गैस्ट्रिक या गैस्ट्रोओसोफेगल जंक्शन एडेनोकार्सिनोमा वाले रोगियों के उपचार के लिए, सिस्प्लैटिन और कैपेसिटाबाइन या 5-फ्लूरोरासिल के संयोजन में, ट्रेस्टुज़ुमैब को भी संकेत दिया गया है, जिन्होंने मेटास्टेटिक रोग के लिए पूर्व उपचार प्राप्त नहीं किया है। L14015 त्रास्तुज़ुमाब को चमड़े के नीचे के प्रशासन के लिए संकेत दिया गया है - संयोजन में h या तो hyaluronidaseL14132 या दोनों hyaluronidase और pertuzumabL14510 - HER-2 पॉजिटिव स्तन कैंसर वाले वयस्कों के इलाज के लिए।

उपापचय

HER2 से बंध जाने के बाद, ट्रैस्टुज़ुमैब को इंट्रासेल्युलर रूप से छोटे पेप्टाइड्स और अमीनो एसिड में मेटाबोलाइज़ किया जाता है। [A40276]

अवशोषण

स्थिर अवस्था (16 और 32 सप्ताह के बीच) में पीक और गर्त प्लाज्मा सांद्रता क्रमशः लगभग 123 और 79 एमसीजी / एमएल थी । अध्ययन की गई उच्चतम साप्ताहिक खुराक (500 मिलीग्राम) पर, औसत शिखर सीरम एकाग्रता 377 एमसीजी/एमएल थी। [एल 14015]

कार्रवाई की प्रणाली

त्रास्तुज़ुमाब HER-2 रिसेप्टर के खिलाफ एक पुनः संयोजक मानवकृत IgG1 मोनोक्लोनल एंटीबॉडी है, जो एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर्स का एक सदस्य है जो एक फोटो-ऑन्कोजीन है । स्तन ट्यूमर कोशिकाओं में अति-व्यक्त, HER2 हेटेरोडिमर्स [A121] बनाकर HER परिवार के अन्य रिसेप्टर्स द्वारा प्रदान किए गए संकेत को बढ़ाता है।HER-2 रिसेप्टर एक ट्रांसमेम्ब्रेन टाइरोसिन किनसे रिसेप्टर है जिसमें एक एक्स्ट्रासेलुलर लिगैंड-बाइंडिंग डोमेन, एक ट्रांसमेम्ब्रेन क्षेत्र और एक इंट्रासेल्युलर या साइटोप्लास्मिक टाइरोसिन किनसे डोमेन होता है।यह अन्य ईजीएफआर प्रोटीन के साथ होमोडीमर या हेटेरोडिमर्स के गठन से सक्रिय होता है, जिससे ईजीएफआर इंट्रासेल्युलर डोमेन [ए 121] में विशिष्ट टाइरोसिन अवशेषों के डिमराइजेशन और ऑटोफॉस्फोराइलेशन और / या ट्रांसफॉस्फोराइलेशन होता है।इसके अलावा डाउनस्ट्रीम आणविक सिग्नलिंग कैस्केड सक्रिय होते हैं, जैसे रास/राफ/माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनेज (एमएपीके), फॉस्फॉइनोसाइटाइड 3-किनेज/एक्ट, और फॉस्फोलिपेज़ सीγ (पीएलसीγ)/प्रोटीन किनसे सी (पीकेसी) मार्ग जो सेल को बढ़ावा देते हैं। वृद्धि और उत्तरजीविता और कोशिका चक्र प्रगति [A121] । ट्यूमर कोशिकाओं में एचईआर -2 के अपग्रेड होने के कारण, इन संकेतन पथों का अतिसक्रियण और असामान्य कोशिका प्रसार देखा जाता है । त्रास्तुज़ुमाब बाह्य लिगैंड-बाइंडिंग डोमेन से जुड़ता है और HER-2 के बाह्य डोमेन के दरार को इसके एंटीबॉडी-प्रेरित रिसेप्टर डाउनमॉड्यूलेशन [A121] को प्रेरित करने के लिए अवरुद्ध करता है, और बाद में HER-2-मध्यस्थता वाले इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग कैस्केड को रोकता है।MAPK और PI3K/Akt पथों के अवरोध से कोशिका चक्र गिरफ्तारी में वृद्धि होती है, और कोशिका वृद्धि और प्रसार का दमन होता है [A121] । त्रास्तुज़ुमाब HER-2 [A121] को ओवरएक्सप्रेस करने वाली ट्यूमर साइटों पर प्रतिरक्षा कोशिकाओं, जैसे प्राकृतिक हत्यारे (NK) कोशिकाओं को आकर्षित करके एंटीबॉडी-निर्भर सेल-मध्यस्थता साइटोटोक्सिसिटी (ADCC) [A40276] की सक्रियता में भी मध्यस्थता करता है।जबकि अकेले दवा में पूरक-निर्भर साइटोटोक्सिसिटी (सीडीसी) को प्रेरित करने की न्यूनतम क्षमता है, [A201902] एक अध्ययन ने [पर्टुजुमाब] के संयोजन में उपयोग किए जाने पर गर्भाशय सीरस कार्सिनोमा कोशिकाओं _इन विट्रो_ पर चिकित्सीय प्रभावशीलता और एक सहक्रियात्मक प्रभाव का प्रदर्शन किया, जिसमें यह भी है अकेले सीडीसी पर मामूली प्रभाव । इस अध्ययन से पता चला है कि पूरक कैस्केड प्रतिक्रिया शुरू करने के लिए आवश्यक पूरक घटक 1q (C1q) को बांधने और सक्रिय करने के लिए केवल सेल-बाउंड एंटीबॉडी दोनों का संयोजन पर्याप्त होगा। [A201896] HER के साथ कुछ रोगियों के लिए आंतरिक ट्रैस्टुज़ुमैब प्रतिरोध का उल्लेख किया गया है- 2 सकारात्मक स्तन कैंसर । ट्रैस्टुज़ुमैब प्रतिरोध से जुड़े तंत्रों में फॉस्फेटस और टेंसिन होमोलॉग की कमी और फॉस्फॉइनोसाइटाइड 3-किनेज की सक्रियता, और अन्य सतह रिसेप्टर्स की अधिकता, जैसे इंसुलिन जैसी वृद्धि कारक [ए 40276] शामिल हैं।

विशेष सावधानियाँ

पहले से मौजूद सीवी वाले रोगी,फेफड़े के रोग,व्यापक फुफ्फुसीय ट्यूमर भागीदारी,गर्भावस्था,दुद्ध निकालना,

 मॉनिटरिंग पैरामीटर्स:  पहले कार्डियक फंक्शन की निगरानी करें,उपचार के दौरान।

विपरीत संकेत

आराम पर गंभीर डिस्पेनिया।

विपरीत प्रतिक्रियाएं

बुखार,सरदर्द,थकान,जी मिचलाना,उल्टी करना,दस्त,संक्रमणों,बढ़ी हुई खांसी,दमा,खरोंच,न्यूट्रोपिनिय,खून की कमी,,मांसलता में पीड़ा,हृदय रोग,सीएफ़एफ़

 संभावित रूप से घातक: 'अतिसंवेदनशीलता',आसव प्रतिक्रिया,जैसे,तीव्रग्राहिता,वाहिकाशोफ,,फिब्राइल न्यूट्रोपेनिया,कीमोथेरेपी-प्रेरित न्यूट्रोपेनिया का तेज होना,कार्डियोमायोपैथी,फुफ्फुसीय विषाक्तता,जैसे,निमोनिया,सम्मान विफलता,फुफ्फुसीय घुसपैठ,,तीव्र प्रतिक्रिया संकट सिंड्रोम।

विषाक्तता

नैदानिक ​​​​परीक्षणों में ट्रैस्टुज़ुमैब की अधिक मात्रा के साथ कोई अनुभव नहीं है - एकल खुराक> 8 मिलीग्राम / किग्रा का मनुष्यों में परीक्षण नहीं किया गया है। [एल 14015] ट्रैस्टुज़ुमैब वेंट्रिकुलर डिसफंक्शन और कंजेस्टिव दिल की विफलता के विकास में योगदान कर सकता है, खासकर जब संयोजन में उपयोग किया जाता है (या अस्थायी रूप से आसन्न) अन्य कार्डियोटॉक्सिक रसायन चिकित्सा जैसे एन्थ्रासाइक्लिन के लिए। [L14015]

दवाओं का पारस्परिक प्रभाव

एंटीनाप्लास्टिक एजेंटों की कार्डियोटॉक्सिसिटी बढ़ा सकती है । इम्यूनोसप्रेसेन्ट्स के न्यूट्रोपेनिक प्रभाव को बढ़ा सकते हैं । पैक्लिटैक्सेल के साथ सीरम स्तर बढ़ा सकते हैं।

वर्गीकरण

साम्राज्य	कार्बनिक यौगिक
सुपर वर्ग	कार्बनिक अम्ल
वर्ग	कार्बोक्जिलिक एसिड,संजात
उप वर्ग	अमीनो अम्ल,पेप्टाइड्स,,analogues